Основні діагностичні критерії:

• Дані про зловживання алкоголем матір’ю під час вагітності
• Пренатальна і постнатальна затримка росту
• Мікроцефалія
• Помірна розумова відсталість
• Короткі очні щілини
• Гіпоплазія середньої третини обличчя
• Аномалії розвитку життєво-важливих систем органів

Клінічна картина:

      Діти, уражені алкоголем внутрішньоутробно, часто народжуються передчасно із зменшеними відповідно до їх гестаційного віку окружністю голови і масою тіла.
      В постнатальному періоді відставання у фізичному розвитку утримується, з’являються неврологічні розлади, а саме: підвищена збудливість в неонатальному періоді, помірна розумова відсталість з підвищеною руховою активністю, затруднена концентрація уваги і затримка мовного розвитку.
      Особливості будови обличчя включають вузький лоб, короткі очні щілини, епікант, птоз, гіпоплазію середньої третини обличчя, короткий ніс, довгий і згладжений фільтр, тонку верхню губу, гіпоплазію нижньої щелепи.
      Клінічна картина фетального алкогольного синдрому (ФАС) може включати вроджені вади розвитку різних систем, але найчастіше зустрічаються такі грубі вади розвитку, як мікрофтальмія, розщелина піднебіння, дефекти серцевих перегородок, аномалії нирок, зрощення шийних хребців, гемангіоми і аномалії вуха (як кондуктивна, так і нейро-сенсорна глухота).
      В залежності від дози алкоголю і терміну вагітності, а також від індивідуальної чутливості до дії алкоголю ембріона і плода виникає будь яка субкомбінація перелічених вище вроджених вад розвитку.
      Клінічну картину фетального алкогольного синдрому можуть доповнювати голопрозенцефалія, косоокість, лійкоподібна деформація грудної клітки, гіпоплазія нігтів (особливо V-х пальців), гірсутизм від народження, дефекти діафрагми, особливості малюнка долонних складок і обмеження розгинання в метакарпально-фалангеальних суглобах (камптодактилія), гіпоплазія середніх фаланг, клинодактилія, а також редукційні вади верхніх кінцівок. Для дітей з фетальним алкогольним синдромом характерна схильність до бактеріальних ускладнень, знижена резистентність до малих інфекцій. Є вказівки на підвищену частоту лейкемії у дітей від матерів, які зловживали алкоголем під час вагітності.

Етіологія і патогенез:

        Алкоголь і його основний метаболіт ацетальдегід проникають через плацентарний бар’єр і спричиняють тератогенну дію, оскільки ензими, необхідні для їх біотрансформації, у ембріона відсутні. Алкоголь викликає багато змін в клітинному метаболізмі. Це призводить до затримки ембріофетального розвитку, недостатнього живлення, гіпотермії, дегідратації, дисфункції плаценти, зниження гормонального синтезу.
      Дія алкоголю впродовж критичних періодів розвитку плода спричиняє затримку розвитку мозку внаслідок обмеження росту клітин, гетеротопію нейроглії, полімікрогірію, аномалії мозолистого тіла, часто гіпоплазію мозочка. Доза алкоголю, яка може викликати ураження ембріона і плода в критичні періоди розвитку, не встановлена.

Співвідношення між статтю:  Ч1 : Ж1

Популяційна частота:

        Точних даних немає, однак приблизно встановлено, що 2 із 1000 дітей в США мають ФАС. Повторний ризик для сібсів і дітей пробанда залежить від вживання матір’ю алкоголю під час вагітності. У жінок, які зловживали алкоголем під час вагітності, 30-40% дітей народжуються з ФАС.

Вік маніфестації:

        При пренатальному ультразвуковому дослідженні виявляється синдром затримки розвитку плоду, а також вроджені вади розвитку важливих органів. Прогностичне значення також має рівень гама-глютамілтрансферази в материнській сироватці. Важкі випадки ФАС, як правило, діагностуються при народженні переважно у нащадків матерів з вираженим хронічним алкоголізмом. Менш виражені випадки ФАС можуть бути запідозрені пізніше під час постнатального розвитку дитини.

Генне картування і групи зчеплення генів:  невідомі.

Профілактика:

        Причинний зв’язок розумової відсталості у дитини і вживання матір’ю алкоголю під час вагітності встановлений. Відмова від алкоголю після закінчення першого триместру вагітності не може змінити ризику вроджених вад розвитку, але ймовірно зменшує кількість випадків дисфункції нервової системи.
Проникаючи в грудне молоко, етанол також негативно впливає на руховий розвиток дитини (але не викликає розумової відсталості). Тому його не слід вживати як під час вагітності, так і під час вигодовування дитини грудним молоком.

Лікування:  

Хірургічна корекція великих вроджених дефектів.

Прогноз:

        Тривалість життя знижена, затримка росту і розумова відсталість не піддаються корекції.

Діагностика носійства:  невідома.

Диференційний дігноз:

        Необхідно проводити з синдромами де Ланге, Нунан, Сміта-Лемлі-Опітца, трисомії 18, сімейного блефарофімозу, фетального гідантоїнового синдрому, фетальної фенілкетонурії, а також з фетальними ефектами бензодіазепіну.

Література:

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 5/02/2002

Дивіться також:

• Алкоголь та здоров’я (інформація для батьків)
• Алкогольний синдром плода (інформація для батьків)
• Вживання алкоголю під час вагітності (інформація для батьків)
• Фетальний алкогольний синдром (ФАС) – одна із найпоширеніших причин вроджених вад і порушень розвитку дітей (інформація для батьків)

Cиноніми:

• Синдром Алажиля-Ватсона (AWS);
• Артеріо-печінкова дисплазія;
• Синдромна гіпоплазія печінкових ходів.

Основні діагностичні критерії:

Клінічна картина:

Диференційний діагноз:

• Цельвегера синдром (OMIM 214100);
• Холестазу-лімфедеми синдром (OMIM 214900);
• Хвороба Байлера (OMIM 211600);
• Холестаз з аномаліями жовчних кислот (OMIM 214950).

Етіологія:

        Мутація в гені 1 JAG1 (601920), локалізованого на короткому плечі 20 хромосоми 20р12.

Тип спадкування:

        Аутосомно–домінантний: у 30-50% випадків – успадкована мутація, 50-70% – мутація de novo.

Співвідношення статей:   Ч:Ж = 1:1.

Популяційна частота:

        1:70000 народжених живими, однак ці дані, правдоподібно, є заниженими, оскільки базуються переважно на підставі виявлених у неонатальному періоді випадків.

Вік маніфестації:   з народження.

Обстеження:

Пренатальна діагностика:

Лікування та нагляд:

        Мультисистемні ураження при синдромі Алажиля обумовлюють необхідність мультидисциплінарного підходу до пацієнтів з цим захворюванням, що передбачає співпрацю групи фахівців – медичного генетика, гастроентеролога, кардіолога, офтальмолога, нефролога, нутріціолога, тощо.
       З огляду на значну вираженість холестазу та свербіжу шкіри при синдромі Алажиля (особливо в дитячому віці), рекомендоване використання холеретиків (урсодеоксихолієва кислота) та інших препаратів (холестирамін, натрексон).
       Оптимізація харчування, вітамінозамісна терапія, ретельне стеження за рівнем жиророзчинних вітамінів плазми, контроль росто-вагових параметрів сприяють максимальному розвитку ростового потенціалу та попереджають затримку розвитку.
       Протипоказані контактні види спорту, вживання алкоголю.
       Лікування симптоматичне:

• Внутрішньом’язове введення кожні 4 тижні:
• вітамін А (50000 МЕ);
• вітамін Д (50000 МЕ);
• вітамін K – 5 мг.
• Внутрішньом’язове введення кожні 2 тижні:
• вітаміну Е – 10 мг/кг.
• Холестирамін.
• Урсодезоксихолієва кислота 10 мг/кг у 2 прийоми (після обіду і ввечері).
• Для готування їжі використовують рослинну олію.
• Кортикостероїди абсолютно протипоказані.

Ускладнення:

• Головними ускладненнями є гіпоплазія жовчних проток або холестатична хвороба печінки, захворювання серця та нирок.
• Печінковими ускладненнями є холестаз та цироз. У новонароджених іноді спостерігається неонатальна жовтяниця, яка або зникає до 2-річного віку або переходить у холестаз. Дефіцит жиророзчинних вітамінів (А, D, E, K) є причиною ряду захворювань (остеопенія, гемолітична анемія) та навіть смерті від внутрішньо-мозкових крововиливів. У деяких пацієнтів розвивається гепатоцелюлярна карцинома у молодому віці. У 15% пацієнтів із синдромом Алажиля ураження печінки прогресує до цирозу та печінкової недостатності, що, врешті, потребують трансплантації печінки. Однак передбачити такий перебіг у неонатальному періоді неможливо.
• Структурні захворювання серця та гіперліпідемія або атеросклероз також є причиною важкого перебігу синдрому Алажиля та смертності. У близько 95% пацієнтів із даним синдромом спостерігаються шуми у серці. Структурні аномалії, пов’язані з синдромом Алажиля, представлені широким спектром вад – від стенозу гілок легеневої артерії до важкої тетради Фалло. Гіперліпідемія проявляється ксантомами.
• Структурні захворювання нирок, гломерулосклероз та нефросклероз також описані у пацієнтів із синдромом Алажиля. Серед аномалій нирок – стеноз ренальних артерій, неповна ротація нирки, відсутність однієї нирки та подвоєння сечоводів. Розвиток гломерулосклерозу в пацієнтів із синдромом Алажиля відбувається за рахунок гіперхолестеролемії та дефіциту лецитин-холестеролацилтрансферази, а також стимуляції надлишкового синтезу екстрацелюлярного матриксу.

Прогноз:

        Захворювання серця та печінки можуть суттєво вплинути на тривалість життя пацієнтів із синдромом Алажиля. Гепатит також може змінювати прогноз щодо тривалості життя пацієнтів з даним синдромом.
        Пацієнти із вираженими аномаліями серцево-судинної системи (тетрада Фалло, ДМШП, ДМПП, відкрита боталова протока) потребують хірургічного втручання. Прогноз щодо 20-річної тривалості життя для осіб, що мають значні кардіальні ураження – 40%, а для осіб без таких уражень, рівень виживання складає 80%.

Номер з каталогу МІМ:

        118450  Alagille Syndrome; AGS.

Список літератури:

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 23/05/2005

        Акроцефалосиндактилії (ACS) – це група моногенно-детермінованих синдромів з аутосомно-домінантним типом успадкування, близьких за фенотипічними ознаками, основними з яких є специфічна форма черепа (акроцефальна – баштова) в поєднанні із синдактилією кистей і (або) стоп різного ступеню враженості.
        Більшістю авторів на даний час виділяють три типи (ACS):

• ACS І типу – синдром Аперта (Apert syndrome);
• ACS ІIІ типу – синдром Сетре-Чотзена (Saetre-Chotzen syndrome);
• ACS V типу – синдром Пфейфера (Pfeifer syndrome).

ЗАГАЛЬНА КЛІНІКО-ФЕНОТИПІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ACS.

Мінімальні діагностичні критерії ACS:

        Акроцефалія, синдактилія.

Клінічні прояви:

        У більшості випадків фенотип хворих є настільки характерним, що не викликає труднощів при встановленні діагнозу. Особливо специфічними є черепно-лицеві дизморфії: акроцефальна форма черепа – високе нависаюче чоло, зменшений передньо-задній розмір черепа, збільшене і зсунене до переду велике тім’ячко.
        Дана аномалія формується внаслідок порушення послідовності закриття швів черепа під час внутрішньоутробного розвитку плоду, особливо коронарного шва. Крім зовнішньої аномалії черепа в окремих випадках можуть бути аномалії розвитку лікворних систем, внаслідок чого формується вентрикуломегалія. Можливі ураження мозолистого тіла та лімбічних структур (Cohen and Kreibord, 1990).
        Лице квадратне, виражений антимонголоїдний розріз очних щілин, гіпертелоризм, гіпоплазія верхньої щелепи, короткий ніс, вузьке високе піднебіння, у деяких випадках наявне розщеплення його, може бути роздвоєння маленького язичка.
        Найбільш яскраво краніофаціальні дизморфії виражені при синдромах Аперта і Пфейфера, більш м’яко виражені при синдромі Сетре-Чотзена, але в останньому випадку обов’язковою є наявність асиметрії.
        Ступінь вираженості синдактилії є різним – від повного кістково-м’язево-шкірного зрощення 4-х пальців кистей і ступнів при синдромі Аперта до часткової шкірної синдактилії окремих пальців, частіше ІІ–ІІІ, при синдромі Сетре-Чотзена і синдром Пфейфера, в останньому випадку може бути розширення дистальної фаланги великих пальців кистей і (або) ступнів.

БІЛЬШ ДЕТАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОКРЕМИХ НОЗОЛОГІЧНИХ ФОРМ.

Синдром Аперта.

Історичні відомості:

        В 1894 році Weaton вперше описав клініку даного синдрому. В 1906 році Apert систематизував спостереження за 9 випадками даної аномалії, виділив клінічні прояви в окремий синдром, який в подальшому став носити його ім’я.
        В 1920 році Park і Powers опублікували інформацію відносно особливих випадків даного синдрому.
        В 1960 році Blank повідомив про 150 випадків синдрому Аперта, що до того часу були опубліковані в літературі.

Варіанти клінічних проявів:

        В синдромі Аперта можна виділити 2 підтипи.
        І підтип – класичний синдром Аперта, який характеризується типовою для даного синдрому акроцефалією і вираженою синдактилією, яка може бути порівняна з “ложкою”, коли зрощені всі пальці і “рукою-акушера”, коли великий палець вільний і протипоставлений зрощеним 4-м пальцям.
        ІІ підтип, який в літературі зустрічається під назвою синдрому Аперта-Крузона, є проміжною формою між класичними синдромами Аперта і Крузона, тобто при даному синдромі більш виражена гіпоплазія верхньої щелепи. В той же час явища синдактилії виражені менше, ніж при типовому синдромі Аперта, оскільки вільними є і великі пальці, і мізинці.
        Багатьма авторами вивчались особливості інтелектуального розвитку хворих з синдромом Аперта (Patton et al., 1988; Reiner et al., 1996). За їх даними близько 50% хворих мають нормальний або пограничний стан інтелекту (IQ 70); у 30% – легка ступінь інтелектуального дефекту (IQ 50–70); в 13% – помірний інтелектуальний дефект (IQ 35–49); в 7% – грубий інтелектуальний дефект (IQ 35 та нижче).
        За даними Cinalli et al. (1995), тільки в 4 випадках із 65 (»6%) хворі з синдромом Аперта мали прогресуючу гідроцефалію і вимагали операції шунтування шлуночків.
        За даними Kreiborg, 1992 у хворих з синдромом Аперта може бути синостоз між потиличною кісткою і шийним відділом хребта в 68%, дуже характерне зрощення в ділянці С5 і С6. При синдромі Крузона, відповідно, в 25%, а найбільш характерним є зрощення в ділянці С2 – С3.

Генетичне картування:

        Ген синдрому Аперта локалізований в десятій хромосомі (10 q 26).
        Більшість випадків спорадичні, має місце вплив підвищеного віку батька, як і для більшості аутосомно-домінантних мутацій.
        Але в літературі є повідомлення про 3 успадкованих випадки синдрому Аперта. Найбільш частими є 2 види мутацій, за даними Moloney et al., 1996:

• S 252 W (934 C-G) у 74-х пацієнтів із 118;
• P 253 R (937 C-G) у 44-х пацієнтів із 118.

Особистий досвід автора:

        В Популяції Прикарпаття частота синдрому Аперта, яка вивчалась за період 1988–1998 рр., є значно вищою, а саме, 4 випадки на 219235 новонароджених, що складає 1:55 тис. Також в 1-му випадку було діагностовано синдром Пфейфера.
        Всі випадки синдрому Аперта були спорадичними. Вік батька, за нашими даними, був до 28 років. У випадку синдрому Пфейфера відмічалось успадкування синдрому від бабусі по батьковій лінії, яка має повну клінічну картину даного захворювання. В той же час її син, батько пробанда, не мав жодної ознаки синдрому.
        Отже, маємо аутосомно-домінантне успадкування з неповною пенетрантністю патологічного гена.
        Частота мутацій de novo при синдромі Аперта в Прикарпатті, яку розраховано прямим методом, дорівнює 0,8х10^-5; в Англії за даними Blank – 0,3х10^-5; в ФРН за даними Tiinte et Lenz – 0,4х10^-5 (приводяться по Ф. Фогель і А. Мотульськи, 1989).
        У всіх 4-х випадках клінічна картина була абсолютно характерною. Двоє дітей з даним синдромом померли: одна дитина мала прогресуючу вентрикуломегалію, померла у віці 2,5 міс; друга дитина померла у віці 1р. 1міс. від важкої пневмонії на фоні діагностованого комбінованого імунодефіциту. Обидвоє дітей, що померли, крім облігатних, найбільш поширених симптомів, мали розщеплення піднебіння. Отже, клініко-фенотипічна картина відповідала високій експресивності патологічного гену. Двоє дітей в даний час живі, одна з них досягла віку 7 років, друга – 3-х років.
        В першому випадку діагностована розумова відсталість, що відповідає ступеню дебільності, в другому – інтелект дитини відповідає віковій нормі.

Медико-генетичне консультування:

        Не викликає труднощів. Виходячи з аутосомно-домінантного успадкування, в спорадичних випадках ризик для сібсів є невисоким і наближається до загально – популяційного.

Пренатальна діагностика:

        При якісному УЗД даний синдром може бути успішно діагностований як при масовому, так і селективному скринінгу вагітних.

ACS III-типу – синдром Сетре-Чотзена.

Особливості клінічних проявів:

        Для даного синдрому характерні більш м’які прояви акроцефалії: значно легший ступінь краніосиностозу, зазвичай, в ділянці коронарного або сфенобазилярного швів. Але обов’язковою ознакою є різні ступені асиметрії обличчя та черепа.

Поєднані симптоми:

        Низький ріст волосся на чолі, широке чоло, птоз, асиметричний розріз очних щілин, дзьобоподібний ніс, гіпоплазія середньої частини обличчя роблять лице характерним. Може бути страбізм, сльозотечія внаслідок стенозу слізно-носового каналу.
        У більшості хворих наявне викривлення носової перетинки, високе піднебіння, в поодиноких випадках може бути його розщеплення. Вушні раковини диспластичні, зміщені дозаду і донизу. В незначному відсотку може бути втрата слуху. У більшості випадків може бути часткова синдактилія ступнів, між 2–3 пальцями.
        Великі пальці ніг можуть бути широкими.
        Характерна своєрідна дерматогліфіка тенару і гіпотенару. Більшість хворих мають нормальний інтелект, але в окремих випадках інтелект може бути зниженим.

Ускладнення:

        Як наслідок раннього закриття швів – атрофія зорових нервів і хронічні інфекції очей у зв’язку з стенозом сльозно-носового каналу.
        Можливі інші ураження: епілепсія, крипторхізм, аномалії нирок, атрезія ануса, збільшення турецького сідла і вроджені вади серця.

Генетика синдрому:

        А/д успадкування з варіабельною експресивністю і високою пенетрантністю, припускається вплив віку батька. Патогенез чітко не встановлений. Співвідношення між статтю Ч1:Ж1.

Прогноз:

        В більшості випадків сприятливий, в окремих випадках проводиться краніотомія. Значна частина хворих вимагає лікування з приводу хронічних інфекцій очей внаслідок стенозу слізно-носового каналу і аномалій носової перегородки.

Синдром Пфейфера (ACS – V типу).

Мінімальні діагностичні критерії:

        Такі ж як і для всієї групи, обов’язковою є акроцефалія, синдактилія може бути зовсім незначною, частіше ІІ–ІІІ пальців стоп.

Клініко-фенотипічні ознаки:

        Виражена акроцефалія, загальне враження від черепно-лицевих дизморфій абсолютно ідентичне такому від синдрому Аперта.
        Приводимо фотографії дитини з синдромом Пфейфера з особистої картотеки, які наочно ілюструють схожість даних синдромів.

        Синдактилія, як правило, невиражена, часто поєднується з розширеними великими пальцями рук і ніг.
        В дану нозологічну групу ряд авторів відносять синдром Ноака, при якому крім перерахованих ознак входить рудиментарний шостий палець з преаксилярної сторони.

Ускладнення:

        В ряді випадків виникає вентрикуломегалія з тенденцією до прогресування.

Поєднані симптоми:

        В окремих випадках може бути аномалія хрящів гортані, що може серйозно порушувати дихальну функцію. У більшості пацієнтів відзначається помірне зниження слухової функції внаслідок порушення слухопровідного апарату.

Тип успадкування:

        А/д тип передачі, більшість випадків спорадичні, хоча є і успадковані випадки.
        Приведений випадок з власного архіву є успадкованим: абсолютно ідентичну клінічну картину має бабуся по батьковій лінії, у батька дитини ознак синдрому немає. Таким чином, можна говорити про неповну пенетрантність патологічного гену.

Популяційна частота: 

Даного синдрому в літературі не наведена.

Патогенез: 

Чітко не встановлений, хоча в основі його лежить порушення послідовності закриття швів черепа.

Принципи медико-генетичного консультування:

        Є звичайними для А/д успадкування.

Пренатальна діагностика:

        Базується на УЗД краніофаціальних особливостей.

Прогноз:

        При відсутності прогресуючої гідроцефалії сприятливий. Інтелект в більшості випадків збережений.

Генне картування:

        Ген синдрому локалізований або в 8, або в 10 хромосомах.

Список літератури:

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 15/02/2002

Основні діагностичні критерії:

        Грушевидний ніс, конічні епіфізи, множинні екзостози.

Частота:

        Вперше синдром описали Langer і Giedion в 1969 році. Це захворювання з множинними екзостозами і багатьма ознаками, характерними для TRP І типу. Більшість випадків – спорадичні, однак описана сімейна передача: батько-син, мати-дочка і наявність синдрому у монозиготних близнюків. До 1983 р. Лангером детально були описані до 30 випадків, приблизно 100 випадків описані до теперішнього часу.

Етіологія:

        Делеція 8q24.11-q24.13. В більшості випадків делецію можна побачити цитогенетично. TRP II і TRP I є результатом різного розміру делеції 8q. При TRP I делеція менша. Делеція 8q24.12 є відповідальна за ознаки спільні для TRP I, TRP II, ген EXT I локалізований на 8q24.13: спричиняє виникнення множинних екзостозів, характерних для TRP II типу. Можлива генетична гетерогенність.

Клініка:

        Черепно-лицеві ознаки: черепно-лицеві аномалії схожі на TRP I, але ніс менш грушеподібний і ділянка фільтру більш випукла. Волосся на голові тонке. Лоб виступає. Мікроцефалія середнього ступеню більш як у 60% дітей. Спостерігаються нависаючі широкі брови і глибокопосаджені очі, розхідна косоокість, або прихована косоокість в 40% випадків. Вуха великі і неправильно розташовані. Фільтр довгий, червона кайма верхньої губи тонка. Широке перенісся. Гіперплазія нижньої щелепи.
        Центральна нервова система: легка або помірна розумова відсталість спостерігається у 75% випадків, тяжка зустрічається рідше. Біля 25% дітей розвиваються нормально, або майже нормально. Дехто має дефіцит ваги. Спостерігається затримка розвитку мови та зниження слуху середнього ступеню (як кондуктивна, так і нейросенсорна глухота). Судоми та гіпотонія зустрічаються частіше, ніж у загальній популяції.
        Кісткова система: скелетні аномалії подібні до TRP I, за винятком множинних екзостозів, які виявляють у 98% при TRP II. Вони проявляються зазвичай на 3-4 році життя, хоча можуть бути і в ранньому дитинстві. Екзостози збільшуються в числі і в розмірі, поки є тенденція до росту кісток скелету. Вони виникають на довгих і коротких трубчастих кістках кінцівок, спочатку в метафізах, але також можуть бути на ребрах, лопатках, хребцях. Екзостози можуть спричиняти біль, або викликати функціональні розлади. У 92% випадків виявляють конічні епіфізи проксимальних або середніх фаланг ІІ-V пальців і проксимальних та дистальних фаланг великого пальця. Близько 40% мають вкорочену одну або більше метакарпальних кісток. Ребра можуть бути звужені дозаду, лопатки – криловидні. Постнатальне відставання зросту – постійна ознака і передує екзостозам. Гіпотонія і підвищена рухливість суглобів, включаючи плоскоступість спостерігається в 60% випадків. Переломи, як наслідок остеопорозів, спостерігались у 30%. Були описані випадки недорозвитку великогомілкової кістки.
        Шкіра і волосся: В новонароджених і дітей раннього віку спостегірається гіпереластичність або надлишок шкіри у 75%. Множинні невуси на обличчі і кінцівках зустрічаються більш ніж у 50%. Волосся на голові тонке, брови широкі і рідкі, ламкість нігтів у 70%.

Поєднані аномалії:

        TRP І тип. Ізольовані конічні епіфізи. Ключично-краніальна дисплазія. Синдром Еліса Ван Кревельда. Псевдогіпопаратіреоїдизм. Синдром Елерса-Данлоса. Синдром Пертеса. Хрящів-волосся гіпоплазії синдром. Множинні екзостози.

Діагноз:   del 8q24.11-q24.13.

Пренатальна діагностика:

        Аномалія кісткової системи та поєднані вроджені вади можна діагностувати з 16 тижнів внутрішньоутробного розвитку.

Співвідношення статі:

        При цьому синдромі немає статевої переваги.

Акушерська тактика: 

        Питання про переривання вагітності вирішується після генетичної консультації.

Диференціальний діагноз:

        TRP І тип. Ізольовані конічні епіфізи. Ключично-краніальна дисплазія. Синдром Еліса Ван Кревельда. Псевдогіпопаратіреоїдизм. Синдром Елерса-Данлоса. Синдром Пертеса. Хрящів-волосся гіпоплазії синдром. Множинні екзостози.

Прогноз:

        Такі діти мають часті інфекційні захворювання верхніх дихальних шляхів та отіти. У 60% випадків виникають розлади харчування, що пов’язують з некоординованим ковтанням, яке може призвести до асфіксії. Зустрічаються гідрометрокольпоз, маткові кровотечі у жінок. Спостерігаються захворювання сечовивідних шляхів пов’язані з рефлюксом. Слід чекати затримки розумового розвитку,- коли є делеція більшості участків 8q.

Тип успадкування: 

        Всі описані випадки спорадичні. В деяких випадках мікроделеція 8q24.11-q24.13.

Номер з каталогу МІМ:

        150230  Trichorhinophalangeal Syndrome, Type II; TRPS2.

Література:

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 26/11/2002

(Acrodermatitis Enteropathica)

        Ентеропатичний акродерматит (ЕА) – аутосомно-рецесивне захворювання, пов’язане з порушенням обміну цинку.

Синоніми:

        Cиндром Данболта-Клосса (Danbolt–Closs), на честь лікарів, що вперше описали даний симптомокомплекс у 1942 році.

Основні діагностичні критерії:

• периорифіціальний акродерматит;
• діарея;
• алопеція;
• знижений рівень сироваткового цинку;
• вторинні бактеріальні та грибкові інфекції.

Етіологія та патогенез:

        Етіологія та патогенез захворювання остаточно не з’ясовані. Оскільки пероральне чи парентеральне введення препаратів цинку зменшує прояви акродерматиту, висловлене припущення, що саме порушення метаболізму цинку (особливо його абсорбція чи біодоступність у кишківнику) є причиною виникнення патологічного стану. Цинк є кофактором понад 70 різноманітних ферментів, причетних до обміну білків та вуглеводів. Ось чому він життєво необхідний для нормального росту та розвитку, репарації тканин.
Wang (2001) картував ген ентеропатичного акродерматиту на 8q24.3.

Діагностика:

Лабораторні обстеження:

Тип успадкування:  аутосомно-рецесивний.

Популяційна частота:  точні дані відсутні.

Співвідношення між статтю:

        Зустрічається з однаковою частотою у осіб чоловічої та жіночої статі.

Вік маніфестації:

        Переважно при закінченні годування грудним молоком у дітей, котрі знаходяться на штучному вигодовуванні, симптоми ЕА проявляються раніше.

Генетичний ризик: 

Для сибсів високий – 25%.

Диференційна діагностика проводиться насамперед з наступними станами:

• атопічний дерматит;
• дефіцит біотину;
• кандидоз;
• бульозний епідермоліз;
• себорейний дерматит;
• порушення метаболізму есенціальних жирних кислот;
• ятрогенний дефіцит амінокислот з розгалуженим ланцюгом (ізолейцин) при строгій дієтотерапії метилмалонової ацидурії чи синдрому Менкеса.

Лікування та нагляд:

      Основним медикаментозним засобом при лікуванні ЕА є препарати цинку – цинку глюконат чи сульфат в розрахунку 1-3 мг/кг/день при пероральному прийомі. При необхідності швидкої та більш інтенсивної ліквідації проявів препарати цинку вводять внутрішньовенно у дозі 300-1000 мкг/кг/день. Клінічне покращення настає через 5-10 днів.
      Місцево застосовують теплі компреси, мазьові аплікації для стимуляції процесів епітелізації на уражених ділянках шкіри.
        Важливою є рекомендація збагачення щоденного харчового раціону продуктами, що містять значну кількість цинку – м’ясо, краби.
     Пацієнти з ентеропатичним дерматитом повинні перебувати під постійним ретельним наглядом педіатра, дерматолога, гастроентеролога, дієтолога.

Пренатальна діагностика:  специфічна не розроблена.

Прогноз:

        Прогноз стосовно життя при вчасній діагностиці та адекватному лікуванні сприятливий.

Профілактика:

        Медико-генетичне консультування, попередження можливих ускладнень.

Номер з каталогу МІМ:

        201100  Acrodermatitis Enteropathica, Zinc-Deficiency Type; AEZ

Література:

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 10/02/2004 

(Accutane and Other Retinoids)

Є. Ларіончик 
Молодший науковий співробітник
Інституту геронтології АМН України

Аккутан – це фармацевтичний засіб, що призначається лікарем. Він застосовується при лікуванні важких вузлових та кістозних форм акне (вугревої хвороби), коли на шкірі виникають численні запальні вузли з гнійним вмістом, що залишають після себе спотворюючі рубці, а всі інші засоби не мають ефекту. Аккутан належить до групи препаратів, які називаються ретиноїдами, тому що є похідними вітаміну А – ретинолу. Коли ретиноїди вживає вагітна жінка, це може призвести до виникнення дуже серйозних вад розвитку у плода.

Що таке аккутан?

Аккутан (оригінальна хімічна назва – ізотретиноїн) є синтетичним похідним вітаміну А, який виробляє і постачає на ринок Roche Dermatologics – підрозділ фармацевтичної компанії Hoffman-La Roche, Inc. Після визнання препарату Адміністрацією США з продуктів харчування та лікарських засобів (FDA) в 1982 році він широко застосовувався для лікування важких форм акне. Сотні тисяч мешканців Сполучених Штатів страждають від вузлових акне, і часто жоден засіб не справляє ефекту на їх стан, крім аккутану. Після вживання препарату навіть сильно уражена шкіра очищується на тривалий період.

Перед тим, як засіб отримав широке визнання, клінічні випробування на тваринах показали, що він може викликати вади розвитку плоду. Після таких результатів фірма Roche почала застерігати вагітних жінок проти вживання аккутану. Але вади розвитку у дітей продовжували з’являтись, і це спонукало компанію до впровадження всеохоплюючої програми запобігання вагітності у жінок, що вживали засіб.

Наскільки високим є ризик при застосуванні аккутану в період вагітності?

Якщо жінка вагітніє в період лікування аккутаном, ризик виникнення вад плоду є надзвичайно високим, навіть якщо вона вживає препарат недовго і в малих дозах. До вад розвитку плоду, що асоціюються з прийомом аккутану, належать: гідроцефалія (збільшення заповнених рідиною порожнин головного мозку), мікроцефалія (надто маленька голова), затримка розумового розвитку, аномалії вух та очей, розщеплення губи та піднебіння, інші вади ділянки обличчя, вади серця. Також існує високий ризик невиношування вагітності жінками, що приймають препарат. Аккутан може викликати зазначені вади у плода, коли жінка приймає його в перші кілька тижнів після запліднення, часто ще не знаючи, що вона вагітна. Навіть у дітей без наявних фізичних дефектів може спостерігатися затримка розумового розвитку або проблеми з навчанням.

Яких заходів було вжито з метою запобігання прийому аккутану вагітними жінками?

Компанія Roche вжила велику кількість заходів, спрямованих на інформування жінок та лікарів щодо ризику, пов’язаного з застосуванням аккутану. До таких заходів належали: розміщення попереджуючих етикеток для лікарів та пацієнток на упаковці препарату; забезпечення пацієнток інформаційними наборами, що включали форму згоди, підписання якої свідчить про розуміння жінкою серйозного ризику виникнення вад у майбутньої дитини; пропозиція щодо безкоштовного направлення пацієнтки на тест на вагітність та консультацію фахівця з планування сім’ї. Була розроблена та впроваджена спеціальна блістерна упаковка для препарату, яка містить попередження про те, що його не слід вживати в період вагітності. На упаковці також з’явилося символічне зображення вагітної жінки в профіль з яскравим написом “УНИКАТИ ВАГІТНОСТІ”. На додаток, компанія Roche розробила та впровадила спеціальну навчальну програму для лікарів.

Яка рекомендована методика призначення аккутану жінкам дітородного віку?

Фахівці компанії Roche рекомендують за тиждень до запланованого початку лікування аккутаном проводити тест на вагітність, а саму терапію починати на другий чи третій день менструального циклу жінки. Слід одночасно застосовувати два надійні засоби контрацепції (запобігання вагітності) – якщо партнери не вибирають як засіб повне утримання від статевих контактів – протягом як мінімум одного місяця перед початком лікування, одного місяця періоду лікування та одного місяця після припинення лікування аккутаном. Також фахівці радять жінці щомісяця повторювати тест на вагітність та консультацію з планування сім’ї.

Чи існують засоби лікування акне, більш безпечні для жінок дітородного віку?

Переважна більшість жінок, яких турбують вугрі, не страждають на важкі вузлові форми цієї хвороби, і їхня шкіра добре реагує на безпечні місцеві (що застосовуються безпосередньо на уражених ділянках шкіри) засоби та ліки для внутрішнього вживання. Препарати місцевої дії, що містять антибіотики еритроміцин та кліндаміцин, є безпечними засобами вибору навіть в період вагітності. Це стосується й тих препаратів, що містять бензоїлпероксид – речовину, яка має антибактеріальні властивості та підсушує шкіру (аналог, поширений в Україні – OXY). Якщо місцеві засоби не дають ефекту і шкіра не очищується, лікар може рекомендувати жінці розпочати прийом антибіотиків – таких як еритроміцин. Еритроміцин зарекомендував себе як безпечний препарат, що не викликає вад розвитку.

Існують ще ретиноїди для місцевого застосування, що використовуються при лікуванні акне. Місцеве вживання ретиноїдів у вигляді кремів чи розчинів (не пластирів) є значно безпечнішим для вагітних жінок, ніж прийом всередину у вигляді таблеток. Але краще все ж таки уникати їх в період вагітності (див. нижче), тому що вони можуть всмоктуватися крізь шкіру в кров.

Чи існують інші препарати ретиноїдів, вживання яких вагітними жінками є небезпечним?

Всіх пероральних ретиноїдів (у вигляді таблеток для внутрішнього застосування) треба уникати в період вагітності, тому що вони можуть викликати вади розвитку у плода. Жінкам, які ще не вагітні, слід запобігати вагітності протягом певного періоду часу після припинення лікування пероральними ретиноїдами.

Соріатан (актиретин) – це ще один препарат з групи ретиноїдів, який постачає на ринок фірма Roche. Він застосовується для лікування важких форм псоріазу – хронічного захворювання шкіри. Як і аккутан, Соріатан при вживанні його вагітною жінкою може викликати серйозні вади розвитку у плода – дефекти будови черепа та обличчя, вади серця, spina bifida (розщелина хребта з випинанням спинного мозку чи без нього) та аномалії кінцівок. В зв’язку з тим, що соріатан на тривалий час залишається в організмі, жодна жінка, яка планує завагітніти, не повинна вживати його протягом як мінімум трьох років після припинення лікування.

Що стосується аккутану, то фахівці компанії Roche рекомендують перед початком лікування провести тест на вагітність і одночасно застосовувати два надійні засоби контрацепції (запобігання вагітності) протягом всього періоду лікування та, в цьому випадку, протягом як мінімум трьох років після припинення лікування.

Крім соріатану, існує ще один засіб проти псоріазу, що належить до тієї ж самої групи і хімічно дуже подібний до нього – тегізон (етретинат). Цей препарат здатен залишатися в організмі на невизначений період часу. Дехто з лікарів рекомендують жінкам взагалі уникати вагітності після лікування тегізоном. Кожна жінка, що приймала тегізон в минулому, повинна проконсультуватися зі своїм лікарем щодо того, чи настане взагалі безпечний для спроби запліднення період, а якщо так, то коли це відбудеться. Жінки, що приймають соріатан, повинні уникати вживання будь-яких алкогольних напоїв в період лікування та протягом двох місяців після його припинення, тому що в присутності алкоголю соріатан перетворюється на тегізон – а ця сполука, як вже було зазначено, залишається в організмі на невизначений період часу.

Ще один ретиноїд, що зветься весаноїд (третиноїн), що застосовується для лікування певної форми лейкемії, або білокрів’я – гострого промієлоцитарного лейкозу, також може викликати вади розвитку у плода при вживанні його вагітною жінкою. В такій ситуації теж рекомендується перед початком лікування провести тест на вагітність і застосовувати надійні засоби контрацепції протягом всього періоду лікування та протягом одного місяця після його припинення. Препарати третиноїну місцевої дії (ренова, поширений аналог в Україні – ретин-А) також застосовують для лікування акне та сонячних ушкоджень шкіри. Дані сучасних досліджень свідчать про те, що третиноїн при місцевому застосуванні вагітними жінками переважно не викликає вад розвитку плоду. Проте, деякі сумніви щодо його безпечності для вагітних ще залишаються, тому що дані про декілька випадків вад у дітей жінок, що застосовували препарати третиноїну місцевої дії під час вагітності, все ж таки є. Доки не буде відомо більше про безпечність третиноїну для вагітних при його місцевому застосуванні, жінкам, що вже вагітні чи планують завагітніти, слід користуватися безпечними засобами проти акне, які були зазначені вище.

Зараз проводяться клінічні випробування великої кількості нових ретиноїдів для визначення їхньої ефективності та, в деяких випадках, здатності запобігати розвитку різних форм раку – наприклад, раку молочної залози, яєчників та легень. Такі препарати примушують злоякісні клітини “поводитися” як нормальні, що, можливо, веде до полегшення стану при деяких видах раку. Якщо протиракова ефективність нових ретиноїдів буде доведена, жінкам та їхнім лікарям слід буде приділяти велику увагу питанню їх безпечності щодо вад розвитку.

Чи можуть високі дози вітаміну А бути причиною вад розвитку у плода?

Хоча вітамін А є життєво необхідним для нормального розвитку майбутньої дитини, надто великі його дози можуть викликати у плода вади розвитку. Дослідження, проведене в 1995 році, показало, що у жінок, які у перші два місяці вагітності щодня приймали більш ніж 10000 МО (міжнародних одиниць) вітаміну А (це вдвічі більше, ніж рекомендовано фахівцями), ризик народження дитини з вадами розвитку, подібними до викликаних Аккутаном (розщеплення губи та піднебіння, гідроцефалія, вади серця) був більш ніж вдвічі вищим, ніж у тих, що приймали нормальні дози.

Дані інших досліджень свідчать про те, що дози вітаміну А, нижчі за 25000 МО, практично не викликають вад розвитку, але мінімальну небезпечну для вагітних дозу ще не визначено.

Організм людини, коли потрібно, здатен виробляти свій власний вітамін А з його природних попередників – наприклад, з бета-каротину, який міститься в жовтих та зелених овочах. Ця форма вітаміну є абсолютно безпечною для вагітних. Проте, велика частка того вітаміну А, який ми споживаємо з їжею – це його повна форма (ретинол), який у надлишковій кількості здатен викликати вади розвитку. Природний ретинол міститься у полівітамінних препаратах та в таких харчових продуктах, як м’ясо (особливо печінка), яйця, молочні продукти та вітамінізовані зернові пластівці – “сухі сніданки”.

Вагітна жінка повинна впевнитися в тому, що добова доза полівітамінів, які вона приймає – звичайних чи розроблених спеціально для вагітних – містить не більше ніж 5000 МО ретинолу (повної форми вітаміну А), і не повинна додатково вживати жодного препарату з вітаміном А. Також їй слід знизити споживання печінки.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 17/02/2002 

Дивіться також:

• Ізотретіноїновий (вітамін А) синдром