Синдром Сміта-Лемлі-Опітца

(Smith-Lemli-Opitz Syndrome)

В.Б. Долгов
Лікар-генетик
Хмельницької медико-генетичної консультації

Синоніми:

SLOS, SLO-синдром, RSH-синдром (акронім із перших літер прізвищ трьох перших пацієнтів).
Вперше синдром був описаний у 1964 році Девідом Смітом, педіатром з Бельгії, Люком Лемлі та Джоном Опітцем у повідомленні про трьох пацієнтів з подібними та характерними лицьовими проявами: мікроцефалією, широким альвеолярним відростком верхньої щелепи, гіпоспадією, незвичною дерматогліфікою, вираженими ознаками порушеного харчування та психомоторного розвитку. Більш детальний опис хвороби Smith-Lemli-Opitz Syndrome (SLOS) був представлений у 1969 році як “RSH syndrome” (акронім з перших літер прізвищ трьох перших пацієнтів). Протягом наступних 20 років стали відомими багато симптомів цього захворювання.

Виділяють 2 типи SLOS:

І тип – МВВР, сумісні з життям;
ІІ тип – з раннім летальним кінцем.

Основні діагностичні критерії:

виражена розумова відсталість;
постнатальна затримка зросту;
мікроцефалія, високе чоло;
птоз, катаракта, вивернуті ніздрі, незрощене піднебіння, незвичайні вушні раковини, вроджені вади головного мозку (гідроцефалія, гіпоплазія мозолистого тіла);
вроджені вади серця (тетрада Фалло, септальні дефекти);
пілоростеноз, порушення лобуляції легень, агангліоз товстого кишківника;
аномалії нирок (стеноз уретри, гідронефроз), аномалії статевих органів (гіпоспадія, крипторхізм, чоловічий гермафродитизм);
полідактилія китиць рук та/або ступнів, синдактилія 2-3 пальців ступнів.

Клінічна картина:

В неонатальному періоді та на першому році життя спостерігається мляве смоктання, ускладнене ковтання, блювота, відмова від їжі. Більша половина хворих потребують харчування через зонд, а потім через гастростому. Крім того у хворих виникає алергія на білки молока та сої, що може зумовлювати розвиток шлунково-стравохідного рефлюксу. При ранньому виявленні причин рефлюксу та блювоти рекомендується проведення фундоплікації. На протязі першого року життя практично завжди відмічається виражена м’язова гіпотонія змішаного типу. М’язова сила та тонус покращуються на другому році життя. В препубертатному віці може розвинутися гіпертонус, що може призводити до виникнення контрактур суглобів.
У постнатальному періоді в більшості дітей формується груба затримка психомоторного розвитку. Моторний розвиток затримується, більшість дітей починає ходити між 2 та 4 роками життя. В подальшому спостерігається невиразність мовлення, гіперактивність, але при цьому діти соціально адаптовані. У багатьох хворих можуть бути агресивність поведінки, тактильна гіперчутливість шкіри ступнів та китиць рук, можливе виникнення аутичної поведінки.
Частіше має місце одно/двобічна постаксіальна полідактилія китиць рук (частіше) та/або ступнів. Перший палець, звичайно, короткий та проксимально зміщений з характерною гіпоплазією метакарпальної кістки та тенара. Крім цього, можливі такі вади, як ектродактилія, монодактилія, олігодактилія, агенезія променевої кістки, брахідактилія, відсутність середньої фаланги другого пальця, радіальна або ульнарна девіація пальців, клинодактилія, камптодактилія та різні синдактилії. Спостерігається різо- та мезомелічне вкорочення кісток, рідше з рентгенологічною картиною точкової хондродисплазії, однак істинної хондродистрофії немає. Ступні із віялоподібною полісиндактилією, вальгусною або варусною деформацією, короткими першими пальцями, “Y”-подібною синдактилією ІІ-ІІІ. Часто зустрічається дислокація стегна.
Черепно-лицеві дизморфії. У більшості хворих мають місце характерні риси обличчя та черепа: мікроцефалія, однобічний птоз, короткий ніс із вивернутими ніздрями, мікрогнатія. Крім цього зустрічаються гіпертелоризм, епікант, відсутність сльозної точки, екзофтальм, довгі вії, катаракта, страбізм, ністагм, склероз рогівки, гетерохромія райдужних оболонок, колобома райдужки, глаукома, гіперпігментація сітківки, атрофія зорових нервів та офтальмоплегія. На носовій перетинці часто зустрічається капілярна гемангіома. Можуть мати місце звуження та атрезія хоан, звуження слухових каналів, нейросенсорна глухота та аномалії розвитку внутрішнього вуха. З боку ротової порожнини зустрічаються дефекти губи та піднебіння, високе піднебіння, широкі альвеолярні краї, маленький язик з під’язичними кістами, подвоєння язика, зуби тісно посаджені або з великим міжзубними проміжками, оліго- та полідонтія, гіпоплазія емалі.
Шия може бути вкороченою з надлишком шкіри та комірцевим набряком.
Центральна нервова система. Окрім мікроцефалії, часто виявляються структурні зміни головного мозку: розширення шлуночків, гіпоплазія та агенезія мозолистого тіла, гіпоплазія лобних долей, ліпома гіпофіза, гіпоплазія мозочка з гіпоплазією хробака, голопрозенцефалія. При гістологічному дослідженні тканин мозку виявляється порушення міграції нейронів, розповсюджений гліоз, ектопія клітин Пуркіньє.
Статева система. В осіб чоловічої статі статеві органи можуть бути як нормальної будови, так і значно змінені. Гіпоспадія варіює від вінцевої до промежинної. Звичайно має місце крипторхізм, може бути розщеплення калитки.
В осіб жіночої статі (каріотип 46, ХХ) спостерігається гіпоплазія статевих губ, пізнє менархе та дисменорея. Гонади можуть бути як нормальними, так і у вигляді овотестіс або навіть бути повністю відсутніми.
Серцево-судинна система. Приблизно половина хворих із SLOS мають вроджені дефекти серця. Частіше зустрічаються атріовентрикулярний канал, первинний дефект міжпередсердної перетинки, відкрита артеріальна протока, мембранозний дефект міжшлуночкової перетинки.
Вади розвитку нирок та наднирників. Близько чверті хворих на SLOS мають вади нирок, такі як гіпоплазія та аплазія нирок, кісти коркового шару, гідронефроз, ектопія нирок, подвоєння сечоводів, ембріональна дольчатість нирок, вторинна гіпоплазія сечового міхура та сечоводів. В хворих на SLOS зустрічається як гіпоплазія, так і гіперплазія наднирників на фоні нормальної їх будови.
Дихальна система. Найбільш характерні вади при SLOS – це гіпоплазія та порушення лобуляції легень. При аплазії нирок гіпоплазія легень може мати вторинний характер. Часто виявляються аномалії розвитку хрящів гортані та трахеї. Ці зміни можуть бути причиною обструктивних апное під час сну, та ускладнювати проведення інтубації.
Шлунково-кишковий тракт. Найбільш розповсюдженим дефектом є пілоростеноз. Можуть мати місце агангліоз кишківника, дисплазія або аплазія жовчного міхура, жовчнокам’яна хвороба дитячого віку. Рідше зустрічаються: незавершений поворот кишківника, відсутність діафрагми або діафрагмальна кила, полі- та аспленія, атрезія чи стеноз ануса, дивертикул Меккеля.

Етіологія:

SLOS – перший із синдромів множинних вроджених вад розвитку, для яких встановлений біохімічний дефект. SLOS викликається мутаціями в гені, що кодує фермент 7-дегідрохолестеринредуктазу (7 DHCR). Ген картований в 11q 12-13. Цей ген має довжину 2957 н. п., має 9 екзонів та кодує білок масою 54,5 кДа. Найбільше розповсюдження в європейській популяції мають мутації: IVS 8-1 g<c (29 %), R 404 С (11 %), V 326 L (7 %), W 151 X (8 %), Т 93 М (8 %). Важкі форми СЛО-синдрому є компаундами по нульовому алелю та алелю з місенс-мутацією. Хворі з легкою формою СЛОС є компаундами за двома унікальними чи рідкісними мутаціями.

Патогенез:

Фермент 7-дегідрохолестеринредуктаза (7 DHRC) за даними біохімічних досліджень приймає активну участь в метаболізмі холестерину. Холестерин є 27-вуглеводним циклічним спиртом, що синтезується в ендотеліальному ретикулумі з ланостерину. Холестерин безпосередньо входить, як структурний елемент, до складу клітинних мембран. Холестерин приймає активну участь в синтезі жирних кислот та стероїдних гормонів. Але найбільш важливим є те, що холестерин входить до складу ембріональних сигнальних білків hedgehog, які забезпечують нормальну закладку органів та систем в процесі ембріогенезу. Висловлюється припущення про те, що холестериновий дефект білків hedgehog є однією з ланок патогенезу синдрому Сміта-Лемлі-Опіца, або ж дефіцит холестерину у складі мембран внаслідок порушення міжклітинних взаємодій зумовлює порушення морфогенезу. Важкість хвороби корелює з рівнем холестерину та 7-дегідрохолестерину (7DНС). У хворих з важкими проявами SLOS рівень загальних стеринів значно знижений, а співвідношення між 7DНС та стеринами збільшене. Спочатку допустимим для виживання хворих із SLOS рівнем холестерину вважали 10 мг/дл, потім було встановлено, що хворі з рівнем меншим за 10 мг/дл нерідко виживають, а летальність, найвірогідніше, обумовлена важкістю вад розвитку. Молекулярно- генетичні дослідження підтвердили стійку залежність між характером мутації та важкістю клінічних проявів.

Популяційна частота:

Коливається в межах від 1 : 10000 до 1 : 40000 новонароджених.

Співвідношення між статтю: Ч1 : Ж1.

Вік маніфестації: з народження.

Успадкування:

Aутосомно-рецесивний тип успадкування.

Рекуррентний ризик:

25% для сібсів пробанда в цій сім’ї.

Лікування:

Знання етіології синдрому Сміта-Лемлі-Опіца змінило підхід до лікування хворих. Додаткове введення холестерину дозволяє знизити рівень 7-дегідрохолестерину (7DНС) за рахунок зворотнього зв’язку. Рекомендується прийом холестерину із розрахунку 30-40 мг/кг/день для дітей та 10 мг/кг/день для дорослих. Але екзогенний холестерин досягає не всіх тканин, зокрема, він неспроможний подолати гематоенцефалічний бар’єр. Холестерин можна вводити в натуральному вигляді (яйця, вершки, печінка, м’ясо), або у вигляді очищеного харчового холестерину. При хірургічних втручаннях, або наданні невідкладної допомоги хворим SLOS, холестерин може бути введений ентерально у вигляді свіжезамороженої плазми крові. При лікуванні холестерином поступово нормалізується рівень 7-дегідрохолестерину крові, збільшуються темпи росту, нормалізується сон, зникає подразливість. В дітей старшого віку зникають симптоми аутизму. Між 1 та 3 роками життя може розвинутися ідіопатичний гіперметаболізм (гаряча шкіра, тахікардія). Для підтримання ваги енергетична потреба такої дитини складає 200 ккал/кг/день. В хворих SLOS не виявлено ознак дефіциту жиророзчинних вітамінів та стероїдних гормонів, незважаючи на виражений дефіцит жовчних кислот. При гострому інфекційному захворюванні гормональний стрес може супроводжуватися дефіцитом синтезу альдостерону, про що може свідчити гіпонатріємія та гіперкаліємія, а також зміни концентрації глюкокортикоїдів.

Прогноз:

Прогноз для життя при І типі сприятливий, при ІІ типі несприятливий. Прогноз щодо виздоровлення несприятливий.

Профілактика:

Необхідні медико-генетичне консультування та рання пренатальна діагностика. SLOS може бути діагностований пренатально за допомогою УЗО (збільшення комірцевого простору, мікроцефалія, щілина піднебіння, полідактилія, полікістоз нирок), біохімічних тестів (ранньою ознакою синдрому є низький рівень некон’югованого естріолу сироватки крові матері; можливе визначення рівня 7DCH в амніотичній рідині, аналіз стеролів у ворсинах хоріона на 10 тижні гестації), ДНК-діагностики.

Диференційний діагноз:

Акродисгенітальний синдром, Gardner-Silengo-Wachtel syndrome (ОМІМ 231060), синдром псевдотрисомії 13 (ОМІМ 264480), синдром Меккеля (ОМІМ 249000), гідролетальний синдром (ОМІМ 236680), Pallister-Hall syndrome (ОМІМ 146510), оро-фаціо-дигітальний синдром 5 типу (ОМІМ 277170).

ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА

ДНК-діагностика:

ДНК-діагностика – пошук відомих мутацій в гені DНСR7. Важкі форми SLOS асоціюються з гомозиготними або компаундним станом мутацій, що призводять до значного зниження активності DНСR 7. Більшість хворих з І типом SLOS є кампаундами по нульовому алелю та алелю з міссенс-мутацією. Хворі з легкою формою SLOS є компаундами за двома унікальними або рідкісними мутаціями.

Біохімічна діагностика:

Визначення холестерину в крові не є достовірним методом скринінгу, оскільки приблизно у 10% хворих рівень цього метаболіту в плазмі відповідає нормі. Більш цінним діагностичним методом є визначення попередників холестерину – 7DНС і 8DНС та їхнє співвідношення з холестерином. В сумнівних випадках потрібно провести або пошук мутацій в гені DHCR 7, або аналіз ферменту 7 дегідрохолестеринредуктази (7-DHCR), або аналіз біосинтезу стерину в культурі клітин. Ретроспективно біохімічну діагностику можна провести із використанням архівного матеріалу: замороженої плазми, сироватки, амніотичної рідини, плям крові теста Гатрі, заморожених чи фіксованих парафіном патологоанатомічних зразків.

Номер з каталогу МІМ:

270400 Smith-Lemli-Opitz Syndrome; SLOS

Література:

Caruso PA, Poussaint TY, Tzika AA, Zurakowski D, Astrakas LG, Elias ER, Bay C, Irons MB. MRI and 1H MRS findings in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Neuroradiology 2004 Jan;46(1):3-14.
Fine RN, Gwinn JL, Young EF. Smith-Lemli-Opitz syndrome. Radiologic and postmortem findings. Am J Dis Child 1968;115:483-8./li>
Finley SC, Finley WH, Monsky DB. Cataracts in a girl with features of the Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Pediatr 1969;75:706-7.
Ginat S, Battaile KP, Battaile BC, Maslen C, Gibson KM, Steiner RD. Lowered DHCR7 activity measured by ergosterol conversion in multiple cell types in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Mol Genet Metab 2004 Sep-Oct;83(1-2):175-83.
Kaufman R, Alcala H, Sly H, Hartmann A. Brain malformations in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Hum Genet 1974;26: 47 A.
Krajewska-Walasek M, Gradowska W, Ryzko J, et al. Further delineation of the classical Smith-Lemli-Opitz syndrome phenotype at different patient ages: clinical and biochemical studies. Clin Dysmorphol 1999;8:29-40.
Kelley RI, Hennekam RCM. J Med Genet 2000;37:321-335.
Langius FA, Waterham HR, Romeijn GJ, Oostheim W, de Barse MM, Dorland L, Duran M, Beemer FA, Wanders RJ, Poll-The BT. Identification of three patients with a very mild form of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet A 2003 Sep 15;122(1):24-9.
Marcos J, Guo LW, Wilson WK, Porter FD, Shackleton C. The implications of 7-dehydrosterol-7-reductase deficiency (Smith-Lemli-Opitz syndrome) to neurosteroid production. Steroids 2004 Jan;69(1):51-60.
Mueller C, Patel S, Irons M, Antshel K, Salen G, Tint GS, Bay C. Normal cognition and behavior in a Smith-Lemli-Opitz syndrome patient who presented with Hirschsprung disease. Am J Med Genet A 2003 Nov 15;123(1):100-6.
Nowaczyk MJ, Martin-Garcia D, Aquino-Perna A, Rodriguez-Vazquez M, McCaugheyD, Eng B, Nakamura LM, Waye JS. Founder effect for the T93M DHCR7 mutation in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet A 2004 Mar 1;125(2):173-6.
Nowaczyk MJ, Zeesman S, Waye JS, Douketis JD. Incidence of Smith-Lemli-Opitz syndrome in Canada: results of three-year population surveillance. J Pediatr 2004 Oct;145(4):530-5.
Opitz JM: The RSH syndrome: paradigmatic metabolic malformation syndrome. In: New M, ed. Diagnosis and Treatment of the Unborn Child. 1999:43-55.
Opitz JM: RSH (so-called Smith-Lemli-Opitz) syndrome. Curr Opin Pediatr 1999 Aug;11(4):353-62.
Opitz JM, Zeilweger H, Shannon WR, Placek LJ. The RSH syndrome. Birth Defects 1969;V(2):43-52.
Scalco FB, Cruzes VM, Vendramini RC, Brunetti IL, Moretti-Ferreira D. Diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome by ultraviolet spectrophotometry. Braz J Med Biol Res 2003 Oct;36(10):1327-322.
Sikora DM, Ruggiero M, Petit-Kekel K, Merkens LS, Connor WE, Steiner RD. Cholesterol supplementation does not improve developmental progress in Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Pediatr 2004 Jun;144(6):783-91.
Smith DW, Lemli L, Opitz JM. A newly recognized syndrome of multiple congenitalanomalies. J Pediatr 1964;64:210-17.
Smith-Lemli-Opitz Syndrome by GeneReviews.
Smith-Lemli-Opitz Syndrome by www.emedicine.com.