Генетичне консультування, реабілітація і запобігання вродженим аномаліям, генетичним порушенням і порушенням розвитку

Атаксія Фрідрейха

(Friedreich Ataxia)

В.В. Кривіцька
Зав. реабілітаційним центром “Турбота”,
Хмельницька область

Атаксія Фрідрейха – одна з найпоширеніших форм спадкових атаксій.
У 1862 р. N. Fridreich вперше описав основні риси захворювання, спостерігаючи 6 випадків у двох сім’ях. У своїх роботах у 1863-1877 роках він виділив її із групи локомоторних атаксій і вона отримала назву “атаксія Фрідрейха” чи сімейна атаксія Фрідрейха.
А.Вагвсам запропонував в 1982 р. термін “хвороба Фрідрейха”, який відображає множинність неврологічних та екстраневральних проявів.
Хвороба Фрідрейха і в наш час залишається найбільш чітко визначеною клінічно та анатомічно формою спадкових атаксій.
Діагноз базується на основі:

  • клінічних симптомів (неврогенних та екстраневральних);
  • даних обстежень: магнітно-ядерне сканування, комп’ютерна томографія;
  • УЗД (Ехо-кардіографія);
  • електрофізіологічних (ЕКГ, електронейроміографія);
  • лабораторних даних (гематологічних, ДНК-діагностика).
Основні критерії:
  • аутосомно-рецесивний тип успадкування;
  • дебют в підлітковому, рідше в юнацькому віці;
  • атаксія, арефлексія, порушення глибокої чутливості, слабкість та атрофія м’язів ніг, пізніше рук;
  • екстраневральні прояви;
  • скелетні деформації: сколіоз, кіфосколіоз, стопа Фрідрейха, деформація пальців ніг та рук;
  • ендокринні розлади: цукровий діабет, гіпогонадизм, інфантилізм, дисфункція яйників;
  • кардіоміопатія (гіпертрофічна, рідше дилятаційна); зміни на ЕКГ, Ехо-КГ;
  • катаракта;
  • атрофії спинного мозку, видимі на МР-томограмах;
  • ДНК-діагностика.
Симптоми:

Неврологічні:

  • Порушення координації (невпевненість, незграбність), хода п’яного, невпевнена хода, особливо в темряві;
  • Сенситивна атаксія, яка поєднується з порушенням суглобово-м’язової та вібраційної чутливості, і залежить від зорового контролю за рухами (вражаються задні канатики спинного мозку);
  • Мозочкова атаксія (гіперметрія, інтенційний тремор, скандована мова, адіадохокінезія, ністагм), атаксія посилюється при закриванні очей (вражаються бокові канатики);
  • Зниження аж до повної арефлексії (сухожилкових та надкісничних рефлексів, колінних, ахілових), що може на декілька років випередити маніфестацію хвороби;
  • Поява симптому Бабінського;
  • Слабкість та атрофія м’язів ніг, пізніше аміотрофія, розлади глибокої чутливості;
  • Дискоординація в руках, зміна почерку;
  • Зміна мови – повільна (дизартрія);
  • Психічні розлади.

Екстраневральні:

  • Прогресуюча кардіоміопатія у 50-75% пацієнтів (гіпертрофічна, в деяких випадках дилятаційна):
  • задишка при навантаженні, болі в області серця, систолічний шум, серцебиття;
  • Скелетні деформації:
  • сколіоз, кіфоз;
  • стопа “Фрідрейха” – 50-75% (високе, вигнуте склепіння стопи, перерозгинання пальців в основних фалангах, згинання в дистальних);
  • деформація пальців рук, ніг;
  • Ендокринні порушення (цукровий діабет, гіпогонадизм, інфантилізм, дисфункція яйників);
  • Катаракта.
Особливості клінічного перебігу:
  • характерний прогресуючий перебіг протягом 20 років, причиною смерті є серцева або легенева недостатність, інфекційні ускладнення;
  • можливий початок в більш пізньому віці – 20-30 років, з повільнішим перебігом;
  • можуть бути відсутні типові зміни серця, цукровий діабет;
  • часто у різних хворих відмічаються малі ознаки хвороби (деформована стопа, симптом Бабінського та інші).
Дані обстежень:
    1. МР-томографія – атрофія спинного мозку (на ранній стадії):
      • помірно виражена атрофія продовгуватого мозку, містка, мозочка (рання стадія);
    2. Комп’ютерна томографія – мало інформативна, так як не дозволяє відстежити зміни спинного мозку на ранніх етапах:
      • незначна атрофія мозочка в деяких випадках або відсутність змін (пізня стадія);
      • атрофія півкуль та хробака мозочка;
      • розширення 4-го шлуночка, стовбурових цистерн, бокових шлуночків та субарахноїдальних просторів великих півкуль.

Ступінь цих змін незначний навіть у важко хворих пацієнтів.

  1. Електронейроміографія – відсутність або значне зниження амплітуди потенціалів дії чутливих нервів кінцівок при порівняно незначному пониженні швидкості проведення імпульсу по рухових нервах.
  2. ЕКГ – порушення ритму, інверсія зубця Т, порушення передсердно-шлуночкової та внутрішньошлуночкової провідності.
  3. Ехо-ЕКГ – гіпертрофічна або дилятаційна кардіоміопатія.
  4. Рентгенографічне обстеження хребта виявляє наявність кісткових деформацій (сколіози, кіфози, кіфосколіози).

Лабораторно:

  • гематологічно – визначення рівня глюкози в крові (навантажувальні тести толерантності до глюкози);
  • генетичне картування – ген хвороби Фрідрейха локалізований в центромерній ділянці 9-ї хромосоми в локусі 9q 13-q-21;
  • ДНК – діагностика, в тому числі і рання пренатальна діагностика;
  • діагностика гетерозиготного носійства мутантного гена.
Диференційний діагноз:
  • Спадкова атаксія зумовлена дефіцитом вітаміну Е та близьким до неї синдромом Бассена-Корнцвейга:
  • визначення рівня вітаміну Е в крові, ліпідний профіль крові, мазок крові на акантоцитоз;
  • Спадкові обмінні захворювання, які характеризуються розвитком спинно-церебелярної атаксії: Gm1-Gm2-гангліозидаз та галактосіалідоз: – обстеження активності бета-галактозидази, гексозамінідази А:
  • Хвороба Краббе: дефіцит фермента галактозілцерамідази;
  • Хвороба Німана-Піка:
  • обстеження наявності сфінгомієлінів у лікворі;
  • обстеження стернального пунктату на наявність “пінистих клітин”.
  • Розсіяний склероз: нехарактерна сухожилкова арефлексія, м’язова гіпотонія, аміотрофія, екстраневральні прояви. Для хвороби Фрідрейха не характерні періоди ремісій та вогнищеві зміни мозку на КТ та МР-томографії.
Етіологія:

Ген-кандидат – FDRA – Frataxin (606829), розташований на 9q13-q21.1, містить 7 екзонів.
Переважна експресія – у позаневральних тканинах – серце, скелетна мускулатура, печінка, нирки, підшлункова залоза.
У центральній нервовій системі (у порядку зменшення) – спинний мозок, мозочок, кора головного мозку.
Гомолог Frataxin у дріжджів відіграє роль у метаболізмі заліза. Мутації у гені Frataxin призводять до накопичення заліза у мітохондріях.

Патогенез:

Секвестроване залізо стає недоступним для залізовмісних протеїнів, що приводить до дестабілізації, зниження активності Fe-S-вмісних субодиниць мітохондріальних комплексів І, ІІ, ІІІ та аконітази, накопичення кисневих радикалів та реалізації окислювального стресу. Дефіцит Frataxin (абсолютний чи відносний) спричиняє накопичення токсичного вільного заліза в мітохондріях, знижуючи їх мембранний потенціал, що також пояснює механізм загибелі клітин при атаксії Фрідрейха.
Інші захворювання з порушенням метаболізму заліза:

  • хвороба Гентингтона;
  • церулоплазмінемія;
  • aцерулоплазмінемія;
  • нейродегенерації з накопиченням заліза у корі головного мозку (дефіцит пантотенат кінази 2, дефіцит ферритин поліпептидази).

Експансія тринуклеотидних повторів (GAA) в інтроні 1 – найчастіша мутація (98%). Нормальна кількість GAA-повторів від 6 до 34 (6-12 у 83%, 14-34 – у 17%). При атаксії Фрідрейха – від 67 до 1700, найчастіше 800–1000 копій. Довжина GAA-повторів може збільшуватись або зменшуватись. Чим довший повтор, тим він нестабільніший в мейозі та мітозі. При материнській передачі збільшення або зменшення довжини повторів відбувається з однаковою частотою, при батьківській передачі – довжина повторів зменшується.
Точкові мутації (2%). Описано 17 різноманітних точкових мутацій, як правило, гетерозиготних з геном GAA-повторів, досі не ідентифіковано гомозиготної точкової мутації.
Кореляція генотип – фенотип. Клінічні симптоми корелюють з довжиною GAA-повторів: обернено пропорційно з віком початку захворювання (м’який перебіг, пізній дебют захворювання спостерігається при довжині повторів до 500 пар основ; довші повтори – частіше проявляються кардіопатією, втратою рефлексів з рук, раннім початком захворювання).
Псевдодомінантний тип успадкування може спостерігатись завдяки манфестації носійства у батька (дебют після 40 років) або при високому індексі носійства.
Проміжна кількість повторів (120-156) корелює зі спастичною атаксією, початком захворювання у 38-45 років.
Мутації у карбоксильній частині Frataxin (міссенс) зумовлює виражені прояви атаксії Фрідрейха.
Міссенс мутації в амінокінці Frataxin – атиповий та м’який перебіг.
Компаунд гетерозигот: найбільш характерна атрофія зорових нервів.
Оскільки атаксія Фрідрейха успадковується аутосомно-рецесивно, не спостерігається типовий для динамічних мутацій ефект антиципації.

Поширеність: 1 : 50000.
Носійство: 1 : 60-110, низька частота в Азії, Африці.
Співвідношення статі: Ч1 : Ж1.
Патоморфологічні зміни:
  • дегенерація, демієлінізація (з проростанням глії) задніх та бокових канатиків спинного мозку. Особливо вражається тонкий пучок, передній та задній спинно-мозочкові шляхи, перехрещений, пірамідний;
  • в меншій мірі мозочок (зубчасте ядро, верхні ніжки);
  • деколи знаходять зміни в задніх корінцях периферичних нервів;
  • в пізній стадії відмічається дегенерація ядер черепно-мозкових нервів, клітин Пуркін’є;
  • інколи зміни в великих півкулях мозку.
Лікування: симптоматичне.
  • кардіоміопатія – idebenone – 5-10 мг/кг в день (при гіпертрофічній кардіоміопатії);
  • препарати, що покращують тканинний обмін – ноотропи, церебрум-композитум, траумель С. вітамінотерапія;

Кінезотерапія – комплекс вправ, направлених на корекцію координаторних порушень.
Запобігання повторних випадків шляхом проведення медико-генетичного консультування у сім’ях, де є уражені особи, з проведенням комплексу генетичних обстежень, інвазивна пренатальна діагностика.

Пренатальна діагностика:

З використанням МСТ112 ДНК-маркера чи фланкуючих маркерів, котрі дозволяють підвищити достовірність пренатальної діагностики до 100%.

Номер з каталогу МІМ:

229300 Friedreich Ataxia 1; FRDA.

Література:
  • Карпов В.А. Клинический анализ последственных мозжечковых атрофий.- 1998.
  • Ackroyd, R. S.; Finnegan, J. A.; Green, S. H.: Friedreich’s ataxia: a clinical review with neurophysiological and echocardiographic findings. Arch. Dis. Child. 59: 217-221, 1984.
  • Barbeau, A.; Roy, M.; Sadibelouiz, M.; Wilensky, M. A.: Recessive ataxia in Acadians and ‘Cajuns.’. Canad. J. Neurol. Sci. 11: 526-544, 1984.
  • Campanella, G.; Filla, A.; De Falco, F.; Mansi, D.; Durivage, A.; Barbeau, A.: Friedreich’s ataxia in the south of Italy: a clinical and biochemical survey of 23 patients. Canad. J. Neurosci. 7: 351-357, 1980.
  • D’Angelo, A.; Di Donato, S.; Negri, G.; Beulche, F.; Uziel, G.; Boeri, R.: Friedreich’s ataxia in northern Italy: I. Clinical, neurophysiological and in vivo biochemical studies. Canad. J. Neurosci. 7: 359-365, 1980.
  • Dean, G.; Chamberlain, S.; Middleton, L.: Friedreich’s ataxia in Kathikas-Arodhes, Cyprus. (Letter) Lancet II: 587 only, 1988.
  • Elias, G.: Muscular subaortic stenosis and Friedreich’s ataxia. Am. Heart J. 84: 843, 1972.
  • Fernandez, R. J.; Civantos, F.; Tress, E.; Maltese, W. A.; De Vivo, D. C.: Normal fibroblast mitochondrial malic enzyme activity in Friedreich’s ataxia. Neurology 36: 869-872, 1986.
  • Geoffroy, G.; Barbeau, A.; Breton, G.; Lemieux, B.; Aube, M.; Leger, C.; Bouchard, J. P.: Clinical description and roentgenologic evaluation of patients with Friedreich’s ataxia. Canad. J. Neurol. Sci. 3: 279-286, 1976.
  • Hanna, M. G.; Davis, M. B.; Sweeney, M. G.; Noursadeghi, M.; Ellis, C. J.; Elliot, P.; Wood, N. W.; Marsden, C. D.: Generalized chorea in two patients harboring the Friedreich’s ataxia gene trinucleotide repeat expansion. Mov. Disord. 13: 339-340, 1998.
  • Keoppen, A. H.; Goedde, H. W.; Hirth, L.; Benkmann, H.-G.; Hiller, C.: Genetic linkage in hereditary ataxia. (Letter) Lancet I: 92-93, 1980.
  • Kirkham, T. H.; Coupland, S. G.: An electroretinal and visual evoked potential study in Friedreich’s ataxia. Canad. J. Neurol. Sci. 8: 289-294, 1981.
  • Lander, E. S.; Botstein, D.: Homozygosity mapping: a way to map human recessive traits with the DNA of inbred children. Science 236: 1567-1570, 1987.
  • Monros, E.; Smeyers, P.; Ramos, M. A.; Prieto, F.; Palau, F.: Prenatal diagnosis of Friedreich ataxia: improved accuracy by using new genetic flanking markers. Prenatal Diag. 15: 551-554, 1995.
  • Palau, F.; De Michele, G.; Vilchez, J. J.; Pandolfo, M.; Monros, E.; Cocozza, S.; Smeyers, P.; Lopez-Arlandis, J.; Campanella, G.; Di Donato, S.; Filla, A.: Early-onset ataxia with cardiomyopathy and retained tendon reflexes maps to the Friedreich’s ataxia locus on chromosome 9q. Ann. Neurol. 37: 359-362, 1995.
  • Puccio, H.; Koenig, M.: Recent advances in the molecular pathogenesis of Friedreich ataxia. Hum. Molec. Genet. 9: 887-892, 2000.
  • Raimondi, E.; Antonelli, A.; Driesel, A. J.; Pandolfo, M.: Regional localization by in situ hybridization of a human chromosome 9 marker tightly linked to the Friedreich’s ataxia locus. Hum. Genet. 85: 125-126, 1990.
  • Sakamoto, N.; Chastain, P. D.; Parniewski, P.; Ohshima, K.; Pandolfo, M.; Griffith, J. D.; Wells, R. D.: Sticky DNA: self-association properties of long GAA-TTC repeats in R-R-Y triplex structures from Friedrich’s ataxia. Molec. Cell 3: 465-475, 1999.
  • Tan, G.; Chen, L.-S.; Lonnerdal, B.; Gellera, C.; Taroni, F. A.; Cortopassi, G. A.: Frataxin expression rescues mitochondrial dysfunctions in FRDA cells. Hum. Molec. Genet. 10: 2099-2107, 2001.
  • Ulku, A.; Arac, N.; Ozeren, A.: Friedreich’s ataxia: a clinical review of 20 childhood cases. Acta Neurol. Scand. 77: 493-497, 1988.

 

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 8/05/2003



Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Хто Ви?

Результати

Loading ... Loading ...

Ваша оцінка нашого сайту ІБІС:

Результати

Loading ... Loading ...

Для чого Вам потрібна інформація?

Результати

Loading ... Loading ...

Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?

Результати

Loading ... Loading ...




Всього статей

500

Представляємо