Атаксія Фрідрейха

(Friedreich Ataxia)

В.В. Кривіцька
Зав. реабілітаційним центром “Турбота”,
Хмельницька область

Атаксія Фрідрейха – одна з найпоширеніших форм спадкових атаксій.
У 1862 р. N. Fridreich вперше описав основні риси захворювання, спостерігаючи 6 випадків у двох сім’ях. У своїх роботах у 1863-1877 роках він виділив її із групи локомоторних атаксій і вона отримала назву “атаксія Фрідрейха” чи сімейна атаксія Фрідрейха.
А.Вагвсам запропонував в 1982 р. термін “хвороба Фрідрейха”, який відображає множинність неврологічних та екстраневральних проявів.
Хвороба Фрідрейха і в наш час залишається найбільш чітко визначеною клінічно та анатомічно формою спадкових атаксій.
Діагноз базується на основі:

клінічних симптомів (неврогенних та екстраневральних);
даних обстежень: магнітно-ядерне сканування, комп’ютерна томографія;
УЗД (Ехо-кардіографія);
електрофізіологічних (ЕКГ, електронейроміографія);
лабораторних даних (гематологічних, ДНК-діагностика).

Основні критерії:

аутосомно-рецесивний тип успадкування;
дебют в підлітковому, рідше в юнацькому віці;
атаксія, арефлексія, порушення глибокої чутливості, слабкість та атрофія м’язів ніг, пізніше рук;
екстраневральні прояви;
скелетні деформації: сколіоз, кіфосколіоз, стопа Фрідрейха, деформація пальців ніг та рук;
ендокринні розлади: цукровий діабет, гіпогонадизм, інфантилізм, дисфункція яйників;
кардіоміопатія (гіпертрофічна, рідше дилятаційна); зміни на ЕКГ, Ехо-КГ;
катаракта;
атрофії спинного мозку, видимі на МР-томограмах;
ДНК-діагностика.

Симптоми:

Неврологічні:

Порушення координації (невпевненість, незграбність), хода п’яного, невпевнена хода, особливо в темряві;
Сенситивна атаксія, яка поєднується з порушенням суглобово-м’язової та вібраційної чутливості, і залежить від зорового контролю за рухами (вражаються задні канатики спинного мозку);
Мозочкова атаксія (гіперметрія, інтенційний тремор, скандована мова, адіадохокінезія, ністагм), атаксія посилюється при закриванні очей (вражаються бокові канатики);
Зниження аж до повної арефлексії (сухожилкових та надкісничних рефлексів, колінних, ахілових), що може на декілька років випередити маніфестацію хвороби;
Поява симптому Бабінського;
Слабкість та атрофія м’язів ніг, пізніше аміотрофія, розлади глибокої чутливості;
Дискоординація в руках, зміна почерку;
Зміна мови – повільна (дизартрія);
Психічні розлади.

Екстраневральні:

Прогресуюча кардіоміопатія у 50-75% пацієнтів (гіпертрофічна, в деяких випадках дилятаційна):
задишка при навантаженні, болі в області серця, систолічний шум, серцебиття;
Скелетні деформації:
сколіоз, кіфоз;
стопа “Фрідрейха” – 50-75% (високе, вигнуте склепіння стопи, перерозгинання пальців в основних фалангах, згинання в дистальних);
деформація пальців рук, ніг;
Ендокринні порушення (цукровий діабет, гіпогонадизм, інфантилізм, дисфункція яйників);
Катаракта.

Особливості клінічного перебігу:

характерний прогресуючий перебіг протягом 20 років, причиною смерті є серцева або легенева недостатність, інфекційні ускладнення;
можливий початок в більш пізньому віці – 20-30 років, з повільнішим перебігом;
можуть бути відсутні типові зміни серця, цукровий діабет;
часто у різних хворих відмічаються малі ознаки хвороби (деформована стопа, симптом Бабінського та інші).

Дані обстежень:

1. МР-томографія – атрофія спинного мозку (на ранній стадії):
  - помірно виражена атрофія продовгуватого мозку, містка, мозочка (рання стадія);
2. Комп’ютерна томографія – мало інформативна, так як не дозволяє відстежити зміни спинного мозку на ранніх етапах:
  - незначна атрофія мозочка в деяких випадках або відсутність змін (пізня стадія);
  - атрофія півкуль та хробака мозочка;
  - розширення 4-го шлуночка, стовбурових цистерн, бокових шлуночків та субарахноїдальних просторів великих півкуль.

Ступінь цих змін незначний навіть у важко хворих пацієнтів.

Електронейроміографія – відсутність або значне зниження амплітуди потенціалів дії чутливих нервів кінцівок при порівняно незначному пониженні швидкості проведення імпульсу по рухових нервах.
ЕКГ – порушення ритму, інверсія зубця Т, порушення передсердно-шлуночкової та внутрішньошлуночкової провідності.
Ехо-ЕКГ – гіпертрофічна або дилятаційна кардіоміопатія.
Рентгенографічне обстеження хребта виявляє наявність кісткових деформацій (сколіози, кіфози, кіфосколіози).

Лабораторно:

гематологічно – визначення рівня глюкози в крові (навантажувальні тести толерантності до глюкози);
генетичне картування – ген хвороби Фрідрейха локалізований в центромерній ділянці 9-ї хромосоми в локусі 9q 13-q-21;
ДНК – діагностика, в тому числі і рання пренатальна діагностика;
діагностика гетерозиготного носійства мутантного гена.

Диференційний діагноз:

Спадкова атаксія зумовлена дефіцитом вітаміну Е та близьким до неї синдромом Бассена-Корнцвейга:
визначення рівня вітаміну Е в крові, ліпідний профіль крові, мазок крові на акантоцитоз;
Спадкові обмінні захворювання, які характеризуються розвитком спинно-церебелярної атаксії: Gm1-Gm2-гангліозидаз та галактосіалідоз: – обстеження активності бета-галактозидази, гексозамінідази А:
Хвороба Краббе: дефіцит фермента галактозілцерамідази;
Хвороба Німана-Піка:
обстеження наявності сфінгомієлінів у лікворі;
обстеження стернального пунктату на наявність “пінистих клітин”.
Розсіяний склероз: нехарактерна сухожилкова арефлексія, м’язова гіпотонія, аміотрофія, екстраневральні прояви. Для хвороби Фрідрейха не характерні періоди ремісій та вогнищеві зміни мозку на КТ та МР-томографії.

Етіологія:

Ген-кандидат – FDRA – Frataxin (606829), розташований на 9q13-q21.1, містить 7 екзонів.
Переважна експресія – у позаневральних тканинах – серце, скелетна мускулатура, печінка, нирки, підшлункова залоза.
У центральній нервовій системі (у порядку зменшення) – спинний мозок, мозочок, кора головного мозку.
Гомолог Frataxin у дріжджів відіграє роль у метаболізмі заліза. Мутації у гені Frataxin призводять до накопичення заліза у мітохондріях.

Патогенез:

Секвестроване залізо стає недоступним для залізовмісних протеїнів, що приводить до дестабілізації, зниження активності Fe-S-вмісних субодиниць мітохондріальних комплексів І, ІІ, ІІІ та аконітази, накопичення кисневих радикалів та реалізації окислювального стресу. Дефіцит Frataxin (абсолютний чи відносний) спричиняє накопичення токсичного вільного заліза в мітохондріях, знижуючи їх мембранний потенціал, що також пояснює механізм загибелі клітин при атаксії Фрідрейха.
Інші захворювання з порушенням метаболізму заліза:

хвороба Гентингтона;
церулоплазмінемія;
aцерулоплазмінемія;
нейродегенерації з накопиченням заліза у корі головного мозку (дефіцит пантотенат кінази 2, дефіцит ферритин поліпептидази).

Експансія тринуклеотидних повторів (GAA) в інтроні 1 – найчастіша мутація (98%). Нормальна кількість GAA-повторів від 6 до 34 (6-12 у 83%, 14-34 – у 17%). При атаксії Фрідрейха – від 67 до 1700, найчастіше 800–1000 копій. Довжина GAA-повторів може збільшуватись або зменшуватись. Чим довший повтор, тим він нестабільніший в мейозі та мітозі. При материнській передачі збільшення або зменшення довжини повторів відбувається з однаковою частотою, при батьківській передачі – довжина повторів зменшується.
Точкові мутації (2%). Описано 17 різноманітних точкових мутацій, як правило, гетерозиготних з геном GAA-повторів, досі не ідентифіковано гомозиготної точкової мутації.
Кореляція генотип – фенотип. Клінічні симптоми корелюють з довжиною GAA-повторів: обернено пропорційно з віком початку захворювання (м’який перебіг, пізній дебют захворювання спостерігається при довжині повторів до 500 пар основ; довші повтори – частіше проявляються кардіопатією, втратою рефлексів з рук, раннім початком захворювання).
Псевдодомінантний тип успадкування може спостерігатись завдяки манфестації носійства у батька (дебют після 40 років) або при високому індексі носійства.
Проміжна кількість повторів (120-156) корелює зі спастичною атаксією, початком захворювання у 38-45 років.
Мутації у карбоксильній частині Frataxin (міссенс) зумовлює виражені прояви атаксії Фрідрейха.
Міссенс мутації в амінокінці Frataxin – атиповий та м’який перебіг.
Компаунд гетерозигот: найбільш характерна атрофія зорових нервів.
Оскільки атаксія Фрідрейха успадковується аутосомно-рецесивно, не спостерігається типовий для динамічних мутацій ефект антиципації.

Поширеність: 1 : 50000.

Носійство: 1 : 60-110, низька частота в Азії, Африці.

Співвідношення статі: Ч1 : Ж1.

Патоморфологічні зміни:

дегенерація, демієлінізація (з проростанням глії) задніх та бокових канатиків спинного мозку. Особливо вражається тонкий пучок, передній та задній спинно-мозочкові шляхи, перехрещений, пірамідний;
в меншій мірі мозочок (зубчасте ядро, верхні ніжки);
деколи знаходять зміни в задніх корінцях периферичних нервів;
в пізній стадії відмічається дегенерація ядер черепно-мозкових нервів, клітин Пуркін’є;
інколи зміни в великих півкулях мозку.

Лікування: симптоматичне.

кардіоміопатія – idebenone – 5-10 мг/кг в день (при гіпертрофічній кардіоміопатії);
препарати, що покращують тканинний обмін – ноотропи, церебрум-композитум, траумель С. вітамінотерапія;

Кінезотерапія – комплекс вправ, направлених на корекцію координаторних порушень.
Запобігання повторних випадків шляхом проведення медико-генетичного консультування у сім’ях, де є уражені особи, з проведенням комплексу генетичних обстежень, інвазивна пренатальна діагностика.

Пренатальна діагностика:

З використанням МСТ112 ДНК-маркера чи фланкуючих маркерів, котрі дозволяють підвищити достовірність пренатальної діагностики до 100%.

Номер з каталогу МІМ:

229300 Friedreich Ataxia 1; FRDA.

Література:

Карпов В.А. Клинический анализ последственных мозжечковых атрофий.- 1998.
Ackroyd, R. S.; Finnegan, J. A.; Green, S. H.: Friedreich’s ataxia: a clinical review with neurophysiological and echocardiographic findings. Arch. Dis. Child. 59: 217-221, 1984.
Barbeau, A.; Roy, M.; Sadibelouiz, M.; Wilensky, M. A.: Recessive ataxia in Acadians and ‘Cajuns.’. Canad. J. Neurol. Sci. 11: 526-544, 1984.
Campanella, G.; Filla, A.; De Falco, F.; Mansi, D.; Durivage, A.; Barbeau, A.: Friedreich’s ataxia in the south of Italy: a clinical and biochemical survey of 23 patients. Canad. J. Neurosci. 7: 351-357, 1980.
D’Angelo, A.; Di Donato, S.; Negri, G.; Beulche, F.; Uziel, G.; Boeri, R.: Friedreich’s ataxia in northern Italy: I. Clinical, neurophysiological and in vivo biochemical studies. Canad. J. Neurosci. 7: 359-365, 1980.
Dean, G.; Chamberlain, S.; Middleton, L.: Friedreich’s ataxia in Kathikas-Arodhes, Cyprus. (Letter) Lancet II: 587 only, 1988.
Elias, G.: Muscular subaortic stenosis and Friedreich’s ataxia. Am. Heart J. 84: 843, 1972.
Fernandez, R. J.; Civantos, F.; Tress, E.; Maltese, W. A.; De Vivo, D. C.: Normal fibroblast mitochondrial malic enzyme activity in Friedreich’s ataxia. Neurology 36: 869-872, 1986.
Geoffroy, G.; Barbeau, A.; Breton, G.; Lemieux, B.; Aube, M.; Leger, C.; Bouchard, J. P.: Clinical description and roentgenologic evaluation of patients with Friedreich’s ataxia. Canad. J. Neurol. Sci. 3: 279-286, 1976.
Hanna, M. G.; Davis, M. B.; Sweeney, M. G.; Noursadeghi, M.; Ellis, C. J.; Elliot, P.; Wood, N. W.; Marsden, C. D.: Generalized chorea in two patients harboring the Friedreich’s ataxia gene trinucleotide repeat expansion. Mov. Disord. 13: 339-340, 1998.
Keoppen, A. H.; Goedde, H. W.; Hirth, L.; Benkmann, H.-G.; Hiller, C.: Genetic linkage in hereditary ataxia. (Letter) Lancet I: 92-93, 1980.
Kirkham, T. H.; Coupland, S. G.: An electroretinal and visual evoked potential study in Friedreich’s ataxia. Canad. J. Neurol. Sci. 8: 289-294, 1981.
Lander, E. S.; Botstein, D.: Homozygosity mapping: a way to map human recessive traits with the DNA of inbred children. Science 236: 1567-1570, 1987.
Monros, E.; Smeyers, P.; Ramos, M. A.; Prieto, F.; Palau, F.: Prenatal diagnosis of Friedreich ataxia: improved accuracy by using new genetic flanking markers. Prenatal Diag. 15: 551-554, 1995.
Palau, F.; De Michele, G.; Vilchez, J. J.; Pandolfo, M.; Monros, E.; Cocozza, S.; Smeyers, P.; Lopez-Arlandis, J.; Campanella, G.; Di Donato, S.; Filla, A.: Early-onset ataxia with cardiomyopathy and retained tendon reflexes maps to the Friedreich’s ataxia locus on chromosome 9q. Ann. Neurol. 37: 359-362, 1995.
Puccio, H.; Koenig, M.: Recent advances in the molecular pathogenesis of Friedreich ataxia. Hum. Molec. Genet. 9: 887-892, 2000.
Raimondi, E.; Antonelli, A.; Driesel, A. J.; Pandolfo, M.: Regional localization by in situ hybridization of a human chromosome 9 marker tightly linked to the Friedreich’s ataxia locus. Hum. Genet. 85: 125-126, 1990.
Sakamoto, N.; Chastain, P. D.; Parniewski, P.; Ohshima, K.; Pandolfo, M.; Griffith, J. D.; Wells, R. D.: Sticky DNA: self-association properties of long GAA-TTC repeats in R-R-Y triplex structures from Friedrich’s ataxia. Molec. Cell 3: 465-475, 1999.
Tan, G.; Chen, L.-S.; Lonnerdal, B.; Gellera, C.; Taroni, F. A.; Cortopassi, G. A.: Frataxin expression rescues mitochondrial dysfunctions in FRDA cells. Hum. Molec. Genet. 10: 2099-2107, 2001.
Ulku, A.; Arac, N.; Ozeren, A.: Friedreich’s ataxia: a clinical review of 20 childhood cases. Acta Neurol. Scand. 77: 493-497, 1988.