М’язова гіпотонія в дитинстві: гнучке дитя

(Muscle Hypotonia in Childhood)

Л.С. Євтушок
Зав. медико-генетичною консультацією
Рівненського клінічного лікувально-діагностичного центру

Визначення:

Гіпотонія визначається як відсутність м’язового опору при розтягуванні.

Етіологія:

Гнучкість у дитини може мати різну етіологію. Причиною її можуть бути ураження нервової системи на різних рівнях, починаючи від головного мозку і закінчуючи спинним мозком, невропатії, нервово-м’язові порушення та міопатій. Виділяють дві основні категорії причин (таб.1):

• паралітична гіпотонія (ураження периферичної нервової системи або нижчих моторних нейронів);
• непаралітична гіпотонія (ураження центральної нервової системи або центральних моторних нейронів).

Таблиця 1.
Основні причини м’язової гіпотонії в дитинстві.

Більшість форм неонатальної гіпотонії мають центральне походження: гіпоксично-ішемічна енцефалопатія, внутрішньочерепні крововиливи, інфекції, гіпоглікемія, гіпотиреоз, хромосомні аномалії та вроджені порушення метаболізму.

Підходи до діагностики:

Зважаючи на те, що гіпотонія є дуже загальним і неспецифічним симптомом при захворюваннях новонароджених дітей, її діагностика вимагає дуже уважного обстеження, включаючи аналіз родоводу, перебіг вагітності та анамнез хвороби, об’єктивний огляд, лабораторні та інші діагностичні процедури.

При визначенні етіології дитячої гіпотонії насамперед необхідно встановити її характер – центральна чи периферична.

Лікування та медико-генетичне консультування:

Лікування та медико-генетична консультація будуть залежати від специфічного діагнозу. Опис деяких порушень, що часто асоціюються з дитячою гіпотонією:

Синдром Дауна. Частота синдрому Дауна серед живонароджених у всьому світі приблизно 1:700. Частота його у плода в три рази вища за цей показник (приблизно 2/3 вагітностей із синдромом Дауна закінчується спонтанним абортом). Клінічна діагностика захворювання базується на множинних малих аномалій і кількох великих. Ось деякі аномалії, що можуть зустрічатися в пацієнтів і бути пов’язаними із синдром Дауна: брахіцефалія, епікант, монголоїдний розріз очей, маленькі вушні раковини, плями Брушфільда, маленький ніс із запалим переніссям, маленький рот з висунутим язиком, коротка шия з надлишком шкіри, 4-х пальцева долонна борозна, клінодактилія п’ятих пальців з єдиною згинальною міжфаланговою складкою, що спричинено гіпоплазією середньої фаланги, широкий проміжок між 1-м та 2-м пальцями ноги. Кількість аномалій змінюється в кожному окремому випадку.

Іншими ознаками синдрому Дауна є сухість шкіри, відносно коротка статура, гіпотонія у дитинстві, передчасне старіння, широкі та пласкі крила клубових кісток та широкі кути вертлужної западини, що видно на рентгенограмах. Підлітки чоловічої статі мають знижений статевий потяг (лібідо) і, зазвичай, є стерильними, тоді як дівчата-підлітки можуть мати нормальне лібідо і спроможні вагітніти та народжувати. Приблизно третина дітей, народжених живими від таких матерів може мати синдром Дауна.

Основними великими аномаліями, що часто асоціюються із синдромом Дауна є вроджені вади серця (приблизно в 45% випадків). Зазвичай це атріовентрикулярний канал та вади вентрикулярних перегородок. Тому усі новонароджені з синдромом Дауна підлягають обов’язковому обстеженню кардіологом та ехокардіографії. Приблизно 7% пацієнтів мають шлунково-кишкові аномалії, з яких найчастіше зустрічається атрезія дванадцятипалої кишки. У дітей із СД спостерігається підвищена частота порушень щитовидної залози. Тому вони потребують щорічного обстеження щитовидної залози з визначенням рівня Т4 і TТГ в крові. Ризик виникнення гострої лейкемії підвищений в 10-15 разів. Новонароджені діти з СД можуть мати транзиторну лейкемоїдну реакцію. За рідкими виключеннями, пацієнти з синдромом Дауна відстають в розумовому розвитку. Ступінь відставання буває різним, від 20 до 80 IQ.

Причиною синдрому Дауна в 95% випадків є трісомія 21, як наслідок мейотичного нерозходження. Зайва хромосома 21 передається від матері в 95% випадків і лише в 5% від батька. Ризик анеуплоїдії у дитини збільшуєтся із віком матері. Тому ризик для подружжя мати дитину з синдромом Дауна є прямо пропорційним віку матері (таб. 2).

Таблиця 2.
Ризик народження дитини з синдромом Дауна

Приблизно 25% повторних випадків народження в сім’ї дитини із трісомією 21 зумовлені мозаїцизмом – невеликим клоном клітин з трісомією 21 – в статевих клітинах одного з батьків.

Взагалі біля 1% випадків синдрому Дауна є наслідками хромосомного мозаїцизму.

Не завжди можна визначити механізм порушення в тому чи іншому випадку, однак ризик повторних випадків залежить від нього. Ризик повторного народження дитини з простою трісомією 21 складає 1% і має той самий механізм, що і перший випадок.

Приблизно 4% випадків синдрому Дауна представлені транслокацією між хромосомою 21 та іншою хромосомою. Може бути розрив хромосоми 21 з подальшим прикріпленням її довгого плеча іншої хромосоми (зазвичай, 14, рідко 13 або 15, іноді 22 або іншої 21). Такі аномалії можуть спостерігатися у сімейних випадках, коли один з батьків має збалансовану транслокацію (приблизно 1/3 випадків), тоді як усі інші випадки транслокації є спорадичними (de novo). Тому визначення каріотипу батьків є необхідним для з’ясування ризику народження дитини з трісомією 21.

Дуже рідко пацієнти із клінічними проявами синдрому Дауна мають нормальні хромосоми. Більшість таких випадків являють собою криптичну (субмікроскопічну) перебудову хромосом. Вона проявляється у трьох копіях ДНК, які розташовані в зоні 21q22.2-22.3 і мають назву критичної зони синдрому Дауна. Триплікація 50-100 генів в цій зоні спричиняє багато проявів синдрому Дауна (наприклад, гіпотонію, риси обличчя, серцеві вади). Таке криптичне порушення може бути виявлене при FISH-технології з використанням спеціальної проби. Подібне криптичне ураження може бути спричиненим як субмікроскопічною новою, так і успадкованою транслокацією, або нерівномірним кросинговером під час мейозу з залученням маленької зони довгого плеча хромосоми 21.

З метою діагностики синдрому Дауна існує можливість проводити пренатальні дослідження: амніоцентез і цитогенетичний аналіз культивованих амніоцитів на 16-18 тижні гестації, біопсію ворсин хоріона на 9-12 тижні гестації. Пренатальний скрінінг сироваткових маркерів крові підвищує можливості діагностики вагітностей з ураженим плодом. Комбіноване визначення рівнів альфа-протеїну некон’югованого естріолу та людського хоріонічного гонадотропіну дозволяє виявити 60% вагітностей плодом з синдромом Дауна.

Оскільки деякі прояви синдрому Дауна можуть загрожувати життю пацієнта, своєчасне медичне втручання підвищує тривалість їх життя. 50% пацієнтів з даною хворобою доживають до 50-річного віку. Медична допомога має бути скерована на подолання таких проявів, як гіпотиреоз та вроджені вади серця. В 12-20% випадків спостерігається несимптоматична нестабільність шийних хребців. Симптоми даного порушення, що пов’язані з компресією центрального нервового стовбура, є рідкісними. Література, присвячена радіографічному скринінгу, є дуже суперечливою. Хоча рентгенографія шийного відділу хребта може допомогти визначити нестабільність 1-2 шийних хребців, все ж неможна передбачити, хто з дітей буде мати проблеми із хребтом. Якщо в дитини з синдромом Дауна виникли порушення функції стравоходу чи сечового міхура, зміни в положенні шиї, необхідно провести неврологічне обстеження з обов’язковою рентгенографією шийного відділу хребта. У більшості пацієнтів такі симптоми проявляються у віці до 10 років, коли ослаблення зв’язок є найбільш важким.

Синдром Прадера-Віллі. Частота випадків синдрому Прадера-Віллі коливається від 1:10000 до 1:30000 серед живонароджених. Новонароджені з синдромом Прадера-Віллі зазвичай мають важку гіпотонію. Часто зустрічаються зниження рухової активності плода в утробі матері та сідничне передлежання. Порушення смоктання та ковтання можуть спричиняти задишку та викликати інші респіраторні проблеми. Характерний слабкий плач. Сухожильні рефлекси та рефлекс Моро зазвичай знижені. Відмічається затримка моторного розвитку. Більшість пацієнтів страждає на розумову відсталість різного ступеня (від легкого до важкого). Загальний рівень їх розумового розвитку коливається в межах від 35 до 85 IQ. Часто зустрічається затримка мовного розвитку. Гіпотонія зменшується протягом 2-3-го року життя, в пацієнтів розвивається неконтрольований апетит, який швидко призводить до ожиріння. Надлишок жиру відкладається в нижній частині тулуба, на сідницях та проксимальній частині кінцівок. Хоча обличчя не має характерних дизморфічних ознак, пацієнти мають коротку статуру, мигдалеподібні очі, зменшений біфронтальний діаметр, косоокість, гіпопігментацію (світле волосся, блакитні очі, дуже чутливу до сонячного світла шкіру у порівнянні з іншими членами родини), маленькі кисті рук та ступні. У чоловіків спостерігається гіпогонадизм. В жінок відмічається затримка або відсутність менархе; менструації є дуже нерегулярними. Рівень гонадотропіну зменшений, як у чоловіків, так і у жінок. Часто спостерігаються характерні плями на шкірі.

Синдром Прадера-Віллі є одним з синдромів порушення імпринтингу. При імпринтизі прояв функціонування гену залежить від кого з батьків він походить. Більшість пацієнтів (>70%) мають незначну інтерстиціальну делецію довгого плеча хромосоми 15 в зоні q11q13, яку можна діагностувати при хромосомному аналізі з високою розділяючою здатністю та FISH із використанням специфічних проб, що дозволяють візуалізувати регіон 15q11q13, який є послідовно порушеним в пацієнтів з синдромом Прадера-Віллі. В таких випадках делетованою є батьківська хромосома. Рідше випадки синдрому Прадера-Віллі (25%) пов’язані з материнською дисомією (дві материнських копії та жодної батьківської копії 15q). Для того, щоб встановити материнську дисомію необхідно провести спеціальні ДНК-тести.

В старшому дитячому віці при синдромом Прадера-Віллі проблема полягає в емоційній нестабільності хворих та несподіваних спалахах гніву та дратівливості. Аномальна та ненажерлива манера харчування є характерним проявом синдрому. Зменшена тривалість життя пояснюється кардіореспіраторними ускладненнями через важку форму ожиріння. Проблеми з поведінкою та переїданням часом можна виправити шляхом застосування інтенсивної програми корегування поведінки, що відбувається під батьківським контролем. Кількість калорій, що вживається має бути зменшеною за будь-яких умов. Чим важча ступінь ожиріння, тим частіше спостерігається діабетичний тип тесту толерантності до глюкози. Пацієнти з синдромом Прадера-Віллі частіше страждають на інсулинонезалежну форму цукрового діабету, яка піддається лікуванню оральними гіпоглікемічними препаратами.

Синдром Цельвегера. Синдром Цельвегера також відомий під назвою Церебро-гепато-ренальний синдром. Це одне з пероксисомних порушень. Пероксисомні хвороби являють собою групу порушень, в яких основною причиною патології є або порушення форми або недорозвиток пероксисоми, чи порушення функції одного з ензимів, що розташований в цій органелі. Синдром Цельвегера відноситься до 1-ї групи пероксисомних порушень.

В новонароджених дітей з синдромом Зельвегера крім до вираженої гіпотонії спостерігаються характерні дизморфічні риси, які легко розпізнати. Діагностичну цінність мають типові риси обличчя: високе чоло, монголоїдний розріз очей, гіпоплазія надбрівних дуг, епікант, велике тім’ячко, деформації зовнішнього вуха, гепатомегалія, аномалії очей (глаукома, катаракта або помутніння рогівки). Можуть спостерігатися ниркові кісти, серцеві аномалії (відкрита артеріальна протока, дефекти серцевої перетинки), корчі, церебральний дизгенез, контрактури кінцівок. Діагноз підтверджується аналізом жирних кислот з довгим ланцюгом, пипеколінової кислоти, фітанової та жовчних кислот в плазмі, та / або плазмогену в червоних кров’яних тільцях. Це аутосомно-рецесивне порушення з несприятливим прогнозом.

Міотонічна дистрофія (хвороба Стейнерта). Міотонічна дистрофія найчастіше проявляється в підлітковому або в дорослому віці. Часом вона зустрічається і у новонароджених та немовлят. Ця форма хвороби має характерні клінічні особливості, що відрізняють її від більш типової дорослої форми.

Основні клінічні ознаки вродженої міотонічної дистрофії:

• слабкість м’язів обличчя
• гіпотонія
• затримка моторного розвитку
• синдром дихальних розладів
• слабі рухи плода
• проблеми з годуванням
• клишоногість
• гідрамніон
• розумова відсталість

Типовою ознакою вродженої або дитячої міотонічної дистрофії є гіпотонія та диплегія обличчя. До інших ознак відносяться: слабкість щелеп, порушення дихання та годування в новонароджених. Розумова відсталість характерна для дітей старшого віку. Часто зустрічається стійка деформація стопи та артрогрипоз, що, як і інші прояви – м’язова дисфункція, гідрамніон, гіпоплазія діафрагми, тонкі ребра, зменшення активності плода – сформовані внутрішньоутробно.

В грудному та ранньому дитячому віці при вродженій міотонічній дистрофії ще відсутні не мають клінічних проявів міотонії. Тому можливе розходження в діагнозах щодо причини дитячої гіпотонії (спінальна м’язова атрезія, метаболічна міопатія, пероксисомні порушення тощо).

Диплегія обличчя та симптом “набитого” рота стають більш очевидними, коли дитина стає дорослішою. На другому десятку життя з’являються “дорослі” прояви хвороби.

Порушення дихання та підвищений ризик аспіраційної пневмонії часто призводять до ранньої смерті. Якщо дитина вижила протягом перших 3-4 тижнів, моторні функції можуть покращатись. Приблизно 2/3 пацієнтів, що вижили, будуть мати розумову відсталість. Довготривалий прогноз на майбутнє для таких пацієнтів не дуже сприятливий: неможливість самостійного життя, працевлаштування, підвищений відсоток смертності у віці до 30 років.

Молекулярний генетичний аналіз зараз є найкращим тестом для діагностики і може бути зроблений на основі проби крові. М’язова біопсія є корисною для клінічно нетипових випадків та випадків, коли може проявитись інше захворювання. Щодо електроміограми, то в ній немає потреби, коли аналіз ДНК дає чіткий результат. Часом, певних аналізів слід уникати при обстеженні дітей через їх болючість.

Генетичні аспекти міотонічної дистрофії. Ген міотонічної дистрофії знаходиться на хромосомі 19q. Мутаційна база цього порушення зумовлена нестабільністю послідовностей ДНК, що полягає в тринуклеотидних повторах. Міотонічна дистрофія з усіма її клінічними проявами (вроджена або доросла форма) також являє собою феномен антиципації та імпринтингу. Антиципація означає, що хвороба проявляється в більш ранньому віці та з більшим ступенем важкості в наступних поколіннях. Імпринтинг полягає в ефекті впливу на функцію гена батьківських похідних.

Тип успадкування міотонічної дистрофії – аутосомно-домінантний. Більшість вроджених випадків були зумовлені передачею від ураженої матері. На молекулярному рівні важкі форми вроджених випадків вказують на більшу кількість повторів. Клінічні ознаки міотонічної дистрофії не з’являються самі по собі як нові мутації, а успадковуються від одного з батьків, в якого є експансія повторів послыдовностей (CTG), але відсутні клінічні симптоми хвороби.

Пренатальна діагностика та визначення носія. Пренатальна діагностика найбільш необхідна для родин, в яких вже народжувалися діти із важкими проявами хвороби. Аналіз можна зробити протягом 10-12 тижня гестації за допомогою біопсії ворсин хоріону. Не варто давати точний прогноз, виходячи лише з результатів пренатального обстеження. Можливо, з часом можна буде більш точно вказати наскільки важким є ураження плода (менш вражений – “мінімальний фенотип” або важкий).

Щодо пацієнтів, які є клінічно здоровими, але мають експансію послідовних повторів хвороби, то прогноз для них не є однозначним. Кореляція між генотипом і фенотипом, зазвичай проявляється у ретроспективі. Тому прогноз треба давати дуже обережно. Мабуть, лише для премутаційних експансій (50-60 копій) можна впевнено сказати, що вони не спричинять симптомів нейром’язевих порушень. Для інших пацієнтів буде достатньо звичайного клінічного та офтальмологічного обстеження щорічно для підтримання нормального стану здоров’я.

Лікування. Пацієнти із міотонічною дистрофією можуть мати й інші аномалії (атрофію гонад, катаракту і порушення провідності серця). Медикаментозна терапія призначається лише для пацієнтів, в яких спостерігається важка ступінь міотонії (фенітоїн, прокаінамід чи хінін). Фенотоїн має тератогенні властивості, тоді як інші вказані ліки можуть спричинити порушення серцевої провідності.

Для більшості пацієнтів лікування зводиться до профілактики ускладнень та полегшення життя. Регулярний нагляд за порушеннями серцевої провідності, по можливості, уникання анестезії, застереження щодо аспіраційної пневмонії як результату ковтальної дисфункції, періодична контроль респіраторних функцій має велике значення.

Ураження клітин передніх рогів спинного мозку: синдром Вердніга-Гоффмана. Вроджена спінальна м’язова атрофія (синдром Вердніга-Гофмана) – це аутосомно-рецесивне захворювання, що спричинене дегенерацією клітин передніх рогів спинного мозку. Приблизно в третини пацієнтів хвороба проявляється вже в неонатальному періоді. При цьому в анамнезі є вказівки на зменшення рухливої активності плода внутрішньоутробно, наслідком цього часто є вроджені контрактури, вивих стегна. Ускладнення гіпотонії – загальна слабкість, відсутність рефлексів, знижений рефлекс смоктання та ковтання. Характерна “поза жабки”. В них завжди страдницький вираз обличчя.

Доброякісна вроджена гіпотонія. При доброякісній вродженій гіпотонії лабораторні аналізи не мають відхилення від норми. Гіпотонія присутня, але немає загальної слабкості та затримки розвитку. Розумовий розвиток також в межах норми. Рефлекси нормальні або дещо знижені. В деяких пацієнтів гіпотонія може зберігатися й у дорослому віці.

Література:

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 20/11/2002