Новонароджена дитина з невизначеними (двозначними) геніталіями

(Intersex – Hermaphroditism)

Ю.С. Коржинський
Доктор медичних наук, професор
Завідувач кафедри педіатрії і неонатології
Львівського державного медичного університету

Народження дитини з невизначеними геніталіями є однією із складних медичних та соціальних проблем, що ставить ряд складних завдань перед лікарями та болюче сприймається батьками. Статева невизначеність новонародженого немовляти нерідко перетворюється в соціальну кризу. Це вимагає швидкого і в той же час докладного та поглибленого обстеження немовляти перед тим, як визначиться стать дитини та розпочнеться лікування. Обстеження такої дитини і визначення її статі вимагає участі лікарів різних спеціальностей та використання ряду додаткових методів діагностики. Воно повинно бути проведено так швидко, як це можливо, але, в той же час, зайняти стільки часу, скільки потрібно. У більшості випадків після народження такої дитини виникає потреба переведення її в спеціалізоване відділення, де є найкращі умови для проведення обстеження.

В цілому ряді випадків визначення статі новонародженої дитини з невизначеними геніталіями може бути дуже складним завданням, і до обговорення при прийнятті остаточного рішення варто залучати батьків дитини. Кожен такий випадок вимагає індивідуального підходу. Рекомендується не реєструвати народження дитини і не давати дитині ім’я, якщо можливо, доки не визначено стать виховання. Необхідно усвідомлювати, що в окремих випадках, незважаючи на всі зусилля, прикладені в періоді новонародженості для вибору відповідної статі виховання, пізніше може виникнути необхідність змінити стать, виходячи з інтересів дитини.

Визначення:

Невизначені геніталії (синоніми: двозначні геніталії, інтерсексуалізм, інтерсексуальність, інтерсекс, гермафродитизм (від імен грецьких богів – Гермеса та Афродити)) – це зовнішні статеві органи, що мають ознаки як жіночих, так і чоловічих. Так, наприклад, може бути важко відрізнити збільшений клітор від пеніса.

Порушення статевої диференціації слід запідозрити не тільки у випадку виражено двозначних статевих органів, але також у випадку переважно чоловічого їх вигляду, але за відсутності у доношеного новонародженого яєчок в калитці з обох сторін, гіпоспадією в поєднанні з відсутністю яєчка в калитці з однієї сторони чи дуже малими розмірами статевого члена.

Порушення статевої диференціації слід запідозрити також у випадку переважно жіночого вигляду геніталій з частковим зрощенням статевих губ, збільшенням клітора або утвореннями, що промацуються в товщі великих статевих губ чи паховій ділянці (табл 1).

Класифікація, етіологія та патогенез:

• Помилки первинної детермінації статі
  • Аномалії статевих хромосом
    • З яєчками і чоловічим фенотипом
      • Синдром Клайнфельтера (47, XXY та інші варіанти)
      • Синдром XYY
      • ХХ чоловіки (Х-Y взаємообмін)
    • З яйниками і жіночим фенотипом
      • Трісомія Х і варіанти
    • З бісексуальними ґонадами
      • Справжній гермафродитизм (Х-Y взаємообмін)
      • Химеричний (ХХ/XY) справжній гермафродитизм
      • Мозаїчний (ХХ/XХY) справжній гермафродитизм
    • З дизґенетичними ґонадами
      • Аномалії Y-хромосоми (ХYр)
      • Змішана дизґенезія гонад (45, Х/46, ХY)
      • Синдром Тернера (45, Х та варіанти)
  • Аномалії ґонадоґенезу
    • Порушення розвитку яйників
      • ХХ дизґенезія гонад
    • Порушення розвитку яєчок
      • ХY дизґенезія гонад
      • Дизґенетичний чоловічий псевдогермафродитизм
      • Синдром регресії яєчок (аґонадизм, рудиментні яєчка, анорхія)

• Порушення статевої диференціації
  • Неадекватна маскулінізація генетичного чоловіка
    • Недостатня регресія парамезонефричної протоки
      • Персистуюча парамезонефрична протока
    • Недостатня ґенітальна вірилізація
      • Гіпоплазія клітин Лейдіґа (дефект рецептора LH/hCG)
      • Вроджені порушення синтезу кортикостероїдів і тестостерона
        • Дефіцит 20, 22-десмолази
        • Дефіцит 3b-гідроксистероїд дегідроґенази
        • Дефіцит 17a-гідроксилази
      • Вроджені порушення синтезу тестостерона
        • Дефіцит 17, 20-десмолази
        • Дефіцит 17b-гідроксистероїд дегідрогенази
      • Вроджене порушення метаболізму тестостерона
        • Дефіцит 5a-редуктази
      • Дефект відповіді клітин-мішеней
        • Повна нечутливість до андроґенів
        • Неповна нечутливість до андроґенів
      • Фемінізація, спричинена зовнішнім середовищем
        • Прийом матір’ю естроґенів або прогестина
      • Мультиґенна/мультифакторіальна
        • Ізольовані гіпоспадії і крипторхізм
        • Множинні вроджені аномалії
  • Вірилізація ґенетичної жінки
    • Вроджена гіперплазія наднирників
      • Дефіцит 21-гідроксилази
      • Дефіцит 11b-гідроксилази
      • Дефіцит 3b-гідроксистероїд дегідроґенази
    • Гормони зовнішнього середовища
      • Вірилізуючі захворювання матері
      • Ятроґенна вірилізація
    • Тератологічні вади розвитку
      • Аномальний розвиток піхви або матки
      • Синдром множинних вроджених аномалій

До 6 тижнів вагітності як у чоловічих, так і у жіночих ембріонів розвивається недиференційована тканина статевих залоз і структури статевих органів мають потенціал для розвитку в напрямі обох статей. Зовнішній вигляд геніталій новонародженого у великій мірі визначається присутністю генетичних (Y-хромосома) та гормональних (тестостерон) впливів, що скеровують статеву диференціацію по чоловічому шляху (табл.3). При відсутності цих впливів статеві органи плода мають схильність розвиватися за жіночим типом (рис.1).

Рис. 1. Роль гонадальних гормонів у розвитку статевих фенотипів

Інтерсексуальний розвиток спричиняється або порушеннями на чоловічому шляху розвитку, що призводять до неповної маскулінізації плоду, або ж вірилізуючим впливом гормонів на розвиток ембріона жіночої, за набором.

Діагностика та диференційна діагностика:

Об’єктивний огляд новонароджених з невизначеними геніталіями. Зовнішній вигляд геніталій не є специфічним для окремих нозологічних одиниць. При огляді необхідно зосередити увагу на наступних ознаках. Необхідно виміряти довжину фалюса (рис. 2), відзначити положення отвору уретри, кількість і розташування вентральних вуздечок на фалюсі, ступінь можливого зрощення статевих губ чи розщеплення калитки, наявність або відсутність гонад, які можна пропальпувати, їх консистенцію, розмір та локалізацію.

Рис. 2. Діаграми антропометрії статевих органів новонароджених

Будь-яка гонада, що пропальповується в лабіоскротальній або паховій (пахвинній) ділянці, містить тканину яєчка. Якщо окремі ділянки гонади відрізняються за консистенцією, можна запідозрити овотестіс або неопластичну трансформацію гонади.

Обережне бімануальне ректальне дослідження дозволить виявити шийку матки по середній лінії. Слід звернути увагу на можливі поєднані аномалії. Зокрема, синдром, що включає пухлину Вільмса, гемігіпертрофію, аніридію, двозначні геніталії та гонадобластому може виявляти автосомально-домінантний тип спадкування або проявлятися спорадично, внаслідок делеції 11р13.

Необхідно звернути увагу на те, чи присутні ознаки дегідратації або ділянки гіперпігментації. Останні пов’язані з хронічною недостатністю кори наднирників, гіперпродукцією АКТГ та можуть вказувати на вроджену гіперплазію наднирників (ВГН).

Збір анамнезу. Необхідно вияснити, чи не було в родині випадків гіпоспадії, крипторхізму, неплідності (бездітні тітки), а також, чи не було кровних шлюбів, що підвишують імовірність автосомно-рецесивних захворювань. Необхідно розпитати, чи мати не приймала медикаментів під час вагітності, зокрема, таких, як прогестерон, даназол, тестостерон, дифенін, аміноглютетимід. Розпитати, чи не спостерігалося вірилізації матері під час вагітності. Смерть попередніх дітей в неонатальному періоді може вказувати на вроджену гіперплазію наднирників. Плацентарна недостатність через хоріонічний гонадотропін людини впливає на синтез тестостерону у яєчках плода.

Додаткові методи обстеження, що застосовуються для диференціювання різних причин невизначених геніталій:

Послідовність проведення параклінічних досліджень та диференціально-діагностичних процедур залежить від того:

• чи можна пропальпувати гонади;
• який каріотип немовляти.

Отже, диференціальний діагноз починають з отримання відповіді на ці питання. Якщо гонади не пальпуються, визначають рівень 17-гідроксипрогестерону в сироватці крові. Його високий рівень у ХХ-немовляти говорить на користь вродженої гіперплазії наднирників, спричиненої дефіцитом 21-гідроксилази, що є найчастішою причиною вірилізації ХХ плода та невизначених геніталій у новонароджених взагалі. Необхідно слідкувати за масою новонародженої дитини, об’ємом засвоєної нею рідини. Електроліти сироватки крові треба визначати щоденно з метою раннього виявлення синдрому втрати солі. Визначення рівня реніну плазми слід проводити не раніше 4-го дня. Крім підвищення 17-гідроксипрогестерону сироватки та реніну плазми, при дефіциті 21-гідроксилази спостерігається також підвищення рівня тестостерону сироватки. Якщо рівень 17-гідроксипрогестерону не перевищує 300 нг/л, необхідно визначити інші стероїди в сироватці, такі, як 11-деоксикортизол, дегідроепіандростерон, та 17-гідроксипрегненолон, що допоможе виявити інші форми ВГН та жіночого псевдогермафродитизму.

Якщо результати стероїдів нормальні, ультразвукове дослідження яйників або комп’ютерна томографія наднирників може виявити маскулінізуючу пухлину. Лапаратомія та біопсія гонади можуть бути необхідними для діагностики справжнього гермафродитизму.

Якщо у немовляти пальпуються гонади, вони містять тестикулярну тканину. Але навіть якщо каріотип є ХY, не треба спішити називати дитину хлопчиком.

Якщо у немовляти пальпуються гонади, вони містять тестикулярну тканину. Але навіть якщо каріотип є ХY, не треба спішити називати дитину хлопчиком.

Існують різні варіанти дизгенезій гонад. Так, при каріотипі ХY може розвинутися “чиста” дизгенезія гонад, причиною якої є аномалії гена SRY (фактор, що визначає яєчко). Немовлята не можуть маскулінізуватися через неповну диференціацію яєчка. Геніталії переважно жіночі, але можлива кліторомегалія. Пальпуються гонади у вигляді тяжів. У 30% випадків розвивається гонадобластома або дизгермінома, тому гонади необхідно усувати в немовлячому періоді. Стать визначається як жіноча.

При мозаїчному каріотипі ХО/ХY (45,Х/46 ХY) розвивається змішана дизгенезія гонад. З одного боку, звичайно, присутній яйник, з іншого – яєчко. Гонади дизгенетичні. З огляду на високий ризик їх злоякісного переродження, гонади у вигляді тяжів необхідно усувати у віці немовляти. Зовнішні статеві органи можуть бути від переважно чоловічих до цілком жіночих, звичайно присутні матка та фалопієві труби. Стимуляція хоріонічним гонадотропіном людини на протязі 3-х днів дозволяє оцінити здатність яєчка продукувати тестостерон. Дані цього тесту є одним з аргументів щодо вибору статі та усунення яєчка.

При справжньому гермафродитизмі 10% пацієнтів мають каріотип ХY, 10% – мозаїчний, а 80% – ХХ. Визначення статі залежить від анатомії зовнішніх та внутрішніх статевих органів.

Причини та підстави лабораторної діагностики недостатньої маскулінізації ХY немовляти подано в таблиці 4.

Таблиця 4.
Недостатня маскулінізація генетично чоловічої статі

 Запропоновано ряд діагностичних алгоритмів при народженні немовлят з невизначеними геніталіями, від значно спрощених до більш деталізованих.

Рис. 3. Спрощений алгоритм обстеження та діагностики новонародженої дитини з невизначеними геніталіями

Рис. 4. Спрощений алгоритм обстеження та діагностики новонародженої дитини з невизначеними геніталіями

Гонади не пальпуються

ГСД – гадроксистероїддегідрогеназа
Т/ДГТ – співвідношення тестостерона до дегідротестостерона
ГОП – гідроксипрогестерон
11-ОН – 11-гідроксилаза
17-ОН – 17-гідроксилаза
21-ОН – 21-гідроксилаза

Визначення cтаті немовляти з невизначеними геніталіями:

Визначення cтаті немовляти з невизначеними геніталіями є не менш складним і відповідальним завданням, ніж діагностика причини та нозологічної форми порушення статевої диференціації. Щодо деяких станів, на сьогоднішній день існують суперечливі рекомендації. Виділяють наступні різновиди статі:

Цілком очевидно, що без порушень статевої диференціації всі ці різновиди статі співпадають між собою. У випадку порушення статевої диференціації, навпаки, вони як правило, не співпадають.

Визначення статі виховання залежить, в більшій мірі, від анатомії статевих органів та функції статевих залоз і статевих гормонів, а також, в меншій мірі, від набору статевих хромосом. Необхідно не тільки враховувати рівень статевих гормонів у крові, але й здатність тканин реагувати на них. Для того, щоб оцінити дію статевих гормонів, наприклад, здатність тестостерона збільшити розміри статевого члена, потрібне спостереження протягом кількох місяців. У випадку відсутності ефекту може виникнути необхідність перевизначення статі.

При визначенні статі дитини враховують наступні фактори:

Враховуючи, що всі генетичні дівчатка з вродженою гіперплазією наднирників потенційно фертильні, їх рекомендують виховувати як дівчаток. Однак, M. Diamond рекомендує генетичних дівчаток з високим ступенем вірилізації виховувати як хлопчиків, враховуючи дію тестостерона на ЦНС плода, що може спричинити гінекофільну поведінку в майбутньому. Чим вищий ступінь вірилізації, тим більший вплив тестостерона на формування міжнейронних зв’язків.

Якщо існують і матка, і вагіна, а зовнішні геніталії потребують декількох стадій відновлення гіпоспадії, дитину рекомендують виховувати, як дівчинку.

Всі пацієнти з повною нечутливістю до тестостерону (так звана тестикулярна фемінізація) повинні виховуватися як дівчатка, гонади необхідно усувати.

Необхідно бути обережним, рекомендуючи стать виховання, відмінну від генетичної.

В багатьох випадках вдало визначити стать виховання дитини може бути досить складно, для цього необхідно залучати команду спеціалістів, таких, як дитячий ендокринолог, дитячий уролог, спеціаліст з променевої діагностики, дитячий гінеколог, генетик, морфолог. Цю команду очолює звичайно неонатолог, педіатр або дитячий ендокринолог. Спеціаліст, що очолює команду, повинен координувати мультидисциплінарні зусилля та контактувати з батьками дитини, в зрозумілій формі пояснювати їм суть проблеми. Згідно з сучасними поглядами, доцільно залучати батьків до обговорення визначення статі виховання дитини.

Лікування дітей з невизначеними геніталіями:

Хірургічна корекція статевих органів спрямована на усунення чи зменшення їх невизначеності та забезпечення задовільної статевої функції. Якщо діти виховуються як дівчатка, їм звичайно проводять редукцію клітора хірургічним шляхом, здебільшого на 1-му році життя. Сучасна оперативна техніка дозволяє не тільки сконструювати нормальну на вигляд вульву, але й зберегти інервацію клітора і його функціональність. Збільшення піхви проводять дещо пізніше, після 1 року життя. Якщо у дитини встановлено нечутливість до чоловічих статевих гормонів або порушення розвитку яєчок і вони мають дуже маленький статевий член, яєчка необхідно усувати і визначати стать виховання як жіночу. Корекцію гіпоспадії проводять звичайно в ранньому віці.

Хірургічна корекція виключно з косметичних міркувань, тобто з метою надати зовнішнім статевим органам “нормального” вигляду не є невідкладною, незаперечною чи обов’язковою. Її можна відкласти до препубертатного чи пубертатного періоду (періоду статевого дозрівання) та залучити до прийняття рішення саму дитину. Існує навіть досить категорична точка зору щодо мораторію на косметичну хірургічну корекцію геніталій в ранньому віці, з тим, щоби в препубертатному або пубертатному віці врахувати відчуття і бажання самого пацієнта.

Діти, що народжуються з невизначеними геніталіями, можуть вимагати тривалої гормональної терапії. Так, пацієнти з вродженою гіперплазією наднирників отримують гормональну терапію пожиттєво з моменту встановлення діагнозу. Тривала замінна терапія статевими гормонами, наприклад, у випадку усунення гонад, розпочинається звичайно в періоді статевого дозрівання.

Особливості виховання дітей, що народилися з невизначеними геніталіями:

Раннє визначення статі та хірургічна корекція геніталій, а також послідовне виховання відповідно до визначеної статі дозволяє мінімізувати психологічні проблеми. Діти, народжені з невизначеними геніталіями, повинні бути під тривалим спостереженням не тільки педіатра, але й дитячого ендокринолога, дитячого уролога, дитячого гінеколога. При виникненні психологічних проблем необхідно вдаватися за допомогою до психолога та психіатра.

В окремих випадках, коли визначення статі може викликати обгрунтовані сумніви, може бути доцільним відтермінувати хірургічну корекцію до початку періоду статевого дозрівання, щоб врахувати відчуття самої дитини при виборі статі.

Психосоціальну кризу в родині, пов’язану з народженням немовляти з невизначеними геніталіями, допомагає перемогти спілкування з батьками інших таких дітей. Дана ситуація не є причиною того, щоб соромитися. Таких дітей слід розглядати як особливих, а не як ненормальних. Велику допомогу можуть надати громадські товариства підтримки.

Пренатальна діагностика та профілактика:

Якщо в родині були випадки народження інтерсексуальних дітей, необхідно провести медико-генетичне консультування та спробу пренатальної діагностики невизначених геніталій. Ультразвукове дослідження дозволяє візуалізувати геніталії після 20 тижнів вагітності, амніоцентез може забезпечити біохімічну діагностику при 15-20 тижнях гестації, а біопсія ворсинок хоріона дозволяє визначити генетичну стать та провести НLA-типування або ДНК-діагностику ще раніше.

Для захворювання, що є найчастішою причиною невизначених геніталій, а саме, вродженої гіперплазії наднирників (ВГН), спричиненої дефіцітом 21-гідроксилази, розроблено протокол дородової діагностики та профілактики вірилізації генетичної дівчинки шляхом призначення вагітній жінці дексаметазона. Класична форма захворювання зустрічається з частотою 1:10000, стерті некласичні форми зустрічаються з частотою 1:1000. Частота гетерозиготного носійства – 1:60. Якщо в сім’ї вже народилася дитина з ВГН, жінці призначають дексаметазон по 0,5 х 3 рази на день з метою запобігання вірилізації плоду жіночої статі з 4 – 5 тижня вагітності, тобто, як тільки відомо, що вона вагітна. Жінка продовжує приймати препарат до проведення дородової діагностики або за допомогою визначення 17-гідроксипрогестерону та D4-андростенедіону в навколоплідних водах, або за допомогою проведення HLA-типування чи ДНК- діагностики щляхом біопсії ворсин хоріона. Лікування продовжується до народження дитини, якщо плід уражений (діагностовано ВГН) і жіночої статі, що становить 1/8 всіх вагітностей.

Література:

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 02/09/2003

Дивіться також:

• Генетична регуляція статі та діагностичні підходи при інтерсексуалізмі (інформація для спеціалістів)
• Новонароджена дитина з невизначеними (двозначними) геніталіями (інформація для батьків)