Генетичне консультування, реабілітація і запобігання вродженим аномаліям, генетичним порушенням і порушенням розвитку

Генетична регуляція статі та діагностичні підходи при інтерсексуалізмі. Генетичний контроль статевого диференціювання

(Intersex – Hermaphroditism)

Н.О. Зимак
Зав. медико-генетичною консультацією
м. Хмельницький

Визначальним моментом у формуванні статі є хромосомний набір. Саме наявність гоносом (Х чи Y) обумовлює в подальшому розвиток гонад, а під впливом їх гормональної продукції відбувається формування геніталій.

Складність, багаторівневість генетичної детермінації статі визначає множинність імовірних пошкоджень та досить високу їх частоту. У найбільш загальному вигляді поняття інтерсексуалізму (чи гермафродитизму) можна визначити як невідповідність між різними складовими статі, а саме генетична-гонадна-генітальна-паспортна-психо-сексуальна).

Розрізняють істинний гермафродитизм (при якому співіснують оварільна та тестикулярна тканини), жіночий псевдогермафродитизм (стан, при якому у осіб із каріотипом 46, ХХ зовнішні геніталії маскулінізовані), чоловічий псевдогермафродитизм (чоловіча генетична стать із фемінізацією зовнішніх статевих органів).

Патогенез:

Під контролем хромосомного набору з первинної недиференційованої гонади, закладка якої відбулась на 4-му тижні ембріонального розвитку з виросту целомічного епітелію, в присутності Y хромосоми та її генного продукта, Н-Y-антигена, формується яєчко. Клітини Лейдіга яєчок продукують адрогени (місцевий тестостерон), що викликає вірилізацію Вольфових протоків (із них розвиваються сім’яні міхурці, сім’яний канатик та придаток яєчка). Дигідротестостерон, 5-альфа-редукований продукт тестостерону, діє на урогенітальний синус та генітальне підвищення, завершуючи процес нормальної маскулінізації зовнішніх геніталій. Продукований клітинами Сертолі глікопротеїн – фактор регресії Мюллерових протоків (ФРМП) спричиняє зворотний розвиток Мюллерових протоків.

При відсутності Y-хромосоми, Н-Y-антигена та його специфічного рецептора на поверхні клітин недиференційована гонада згідно з, так званою, автономною тенденцією до фемінізації з 10 тижня ембріонального розвитку диференціюється у яйник. У ембріона з нормальним жіночим каріотипом (46, ХХ) закладаються і розвиваються фолікули; у ембріона з хромосомним набором 45, Х більшість оваріальних фолікулів дегенерують до часу народження. Оскільки яєчка відсутні, ФРМП, тестостерон чи дигідротестостерон (ДГТ) не продукуються. Без ФРМП Мюллерові протоки персистують і розвиваються у матку, фаллопієві труби та склепіння піхви. За відсутності тестостерону Вольфові протоки регресують, без ДГТ зовнішні геніталії не будуть маскулінізовані повністю. Регуляторні мутації можуть призводити до активації Н-Y-антигена у плода з жіночою хромосомною статтю у випадку транслокації дистального відділу короткого плеча Y-хромосоми на одну з хромосом або переносу гена, що детермінує розвиток яєчка, з Y-хромосоми на Х-хромосому у результаті кросинговеру при мейотичному процесі у батька (“ХХ-чоловіки”).

Зачатками зовнішніх геніталій є генітальне підвищення, уретральні складки та лабіоскротальний валик, ідентичні у обох статей до 8 тижнів гестації. З 8 тижнів генітальне підвищення, уретральні складки та лабіоскротальний валик розвиваються відповідно у клітор, малі та великі статеві губи у плода жіночої статі та у кавернозні тіла, статевий член, пеніальну уретру та калитку у плода чоловічої статі. Формування порожнини піхви триває з 15 тижнів, повністю завершуючись до 18 тижнів гестації. Протягом 12-14 тижнів закінчується формування статевого члена.

Яйники плоду гормонально малоактивні, а фетальні тестикули секретують значну кількість тестостерону. У той час як формування статі було агормональним до початку синтезу андрогенів у яєчках і перебувало виключно під генетичним контролем, то далі воно стає гормональнозалежним з провідною роллю чоловічих статевих стероїдів.

Дефіцит тестостерону призводить до неповної маскулінізації зовнішніх геніталій у чоловіків, але у жінок змін зовнішніх геніталій не викликає, за винятком недостатності 3-бета-оксистероіддегідрогенази, при якій мінімальний вірилізуючий ефект виникає внаслідок підвищеного рівня ДГЕА, слабкого андрогена. Рівень тестостерону підвищується при дефіциті 21-гідроксилази чи 11-гідроксилази. Гіперпродукція тестостерону викликає вірилізацію зовнішніх геніталій у плода жіночої статі, не викликаючи відхилень від норми у плода чоловічої статі. Вплив дефіциту ензимів синтезу мінералокортикоїдів, глюкокортикоїдів, статевих стероїдів на розвиток зовнішніх геніталій у уражених плодів поданий нижче.

Клінічні форми:
  • Чоловічий псевдогермафродитизм – це стан, при якому при нормальному чоловічому каріотипі 46, ХY зовнішні геніталії недостатньо вірилізовані.
    • Генні форми:
      • Порушення синтезу тестостерону: 5 явних аутосомно-рецесивних синдромів, результатом яких є зниження продукції тестостерону: три (дефіцит холестеролдесмолази, 3 бета-оксистероїддегідрогенази та 17-альфа-гідроксилази) є варіантами вродженої гіперплазії наднирників і проявляються дефіцитом кортизолу та тестостерону; два (17,20-десмолази та 17-оксистероїддегідрогенази дефіцит) є ферментними дефектами, що вражають переважно синтез тестостерону яєчками.
      • Порушення метаболізму тестостерону: дефіцит 5-альфа-редуктази, аутосомно-рецесивно успадковуваний дефект, що призводить до зниженого рівня дигідротестостерону (ДГТ). Діагноз підтверджується нормальним рівнем тестостерону до та після тесту стимуляції ХГЛ і зниженою реакцією ДГТ, що значно (помітно) збільшує тестостерон-ДГТ коефіцієнт.
      • Порушення андрогенної дії. Тестикулярна фемінізація (46, ХY), Х-зчеплений рецесивний тип успадкування, зумовлена дефектом рецептора андрогенів, при якому нечутливість як до тестостерону, так і до ДГТ, призводить до розвитку жіночого фенотипу. Оскільки ФРМП секретується фетальними тестикулами, то фалопієві труби, матка та верхня третина піхви не розвиваються. Синдром Рейфенштейна є частковим дефектом адрогенних рецепторів у фібробластах і характеризується перинеоскротальною гіпоспадією у новонароджених, азооспермією та гінекомастією у післяпубертатному віці.
    • Цитогенетичні форми:
      • 45,Х/46,ХY – найбільш частий тип мозаїцизму. Фенотиповий спектр широкий (від зовні нормально розвинених чоловічих чи жіночих геніталій до невизначеної статі). Термін змішаний або асиметричний гонадальний дизгенез застосовується до осіб з однією стрік-гонадою та одним дизгенетичним яєчком.
      • 45,Х/47,ХYY чи 45,Х/46,ХY/47,ХYY.
      • Аномалії Y хромосоми (наприклад, дицентричний Y).
  • Жіночий псевдогермафродитизм – це стан, при якому у осіб з каріотипом 46,ХХ зовнішні геніталії маскулінізовані (збільшений клітор, маленький вагінальний отвір, уретра відкривається у піхву).
    • Генні форми – вроджена гіперплазія наднирників – внаслідок підвищеного рівня фетальних андрогенів:
      • Дефіцит 21-гідроксилази може проявлятись сіль-втрачаючою формою (повний дефіцит) чи простою вірилізуючою формою (частковий дефіцит 21-гідроксилази). Це найбільш поширені варіанти вродженої гіперплазії наднирників.
      • Дефіцит 11-гідроксилази (гіпертензивна форма).
      • Дефіцит 3-бета-оксистероїддегідрогенази.
      • Дефіцит 20-гідроксилази, 22-гідроксилази чи 20-, 22-десмолази.
    • Тератогенні форми:
      • Материнські адрогени чи прогестини – андрогени та деякі прогестини можуть викликати вірилізацію жіночих геніталій на 5-10 тижні ембріонального розвитку. Після 12 тижня гестації імовірні тератогени можуть спричиняти збільшення клітора, але не лабіоскротальне зрощення. Однак, диференціація яйників чи мюллерових структур не пошкоджується андрогенами.
      • Вірилізуючі (андроген-продукуючі) пухлини яйників чи наднирників можуть маскулінізувати плід жіночої статі.
  • Істинний гермафродитизм. При істинному гермафродитизмі співіснують оварільна та тестикулярна тканини. Найбільш частий каріотип при істинному гермафродитизмі – 46,ХХ (80%), наступний за поширеністю 46,ХY (10%) та варіанти мозаїцизму, такі як 46,ХХ/46,ХY і 46,ХХ/47,ХХY (1%).
  • Інші захворювання. Інтерсексуалізм може спостерігатись також і при інших умовах, як от:
Номер з каталогу МІМ:
  • 400045 46,XX True Hermaphroditism
  • 154230 46,XY Sex Reversal 4, SRXY4
  • 312300 Androgen Insensitivity, Partial, PAIS
  • 480000 Sex-Determining Region Y; SRY
  • 264270 Pseudohermaphroditism, Female, with Skeletal Anomalies
  • 278850 46,XX Sex Reversal 2, SRXX2
  • 300068 Androgen Insensitivity Syndrome; AIS
Список літератури:
  • Беникова Е.А., Бужиевская Т.И., Сильванская Е.М. Генетика эндокринных заболеваний.- Киев: Наукова думка, 1993.- С. 144-201.
  • Ромеро Р., Пилу Д. и др. Пренатальная диагностика врождённых пороков развития плода. М.: Медицина, 1994.- С. 301-303.
  • Harold Chen. Diagnostic Approaches to Ambiguos Genitalia (Lecture from the course of medical genetics).

 

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 05/02/2002

 

Дивіться також:
19/09/2019



Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Пацієнт
Батьки хворого
Зацікавлена особа
Працівник освіти


Подивитись результати

Опитування
Ваша оцінка нашого сайту ІБІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати

Опитування
Для чого Вам потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати

Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати сайт знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати



Всього статей

500