Генетичне консультування, реабілітація і запобігання вродженим аномаліям, генетичним порушенням і порушенням розвитку

Генетична регуляція статі та діагностичні підходи при інтерсексуалізмі. Генетичний контроль статевого диференціювання

(Intersex – Hermaphroditism)

Н.О. Зимак
Зав. медико-генетичною консультацією
м. Хмельницький

Визначальним моментом у формуванні статі є хромосомний набір. Саме наявність гоносом (Х чи Y) обумовлює в подальшому розвиток гонад, а під впливом їх гормональної продукції відбувається формування геніталій.

Складність, багаторівневість генетичної детермінації статі визначає множинність імовірних пошкоджень та досить високу їх частоту. У найбільш загальному вигляді поняття інтерсексуалізму (чи гермафродитизму) можна визначити як невідповідність між різними складовими статі, а саме генетична-гонадна-генітальна-паспортна-психо-сексуальна).

Розрізняють істинний гермафродитизм (при якому співіснують оварільна та тестикулярна тканини), жіночий псевдогермафродитизм (стан, при якому у осіб із каріотипом 46, ХХ зовнішні геніталії маскулінізовані), чоловічий псевдогермафродитизм (чоловіча генетична стать із фемінізацією зовнішніх статевих органів).

Патогенез:

Під контролем хромосомного набору з первинної недиференційованої гонади, закладка якої відбулась на 4-му тижні ембріонального розвитку з виросту целомічного епітелію, в присутності Y хромосоми та її генного продукта, Н-Y-антигена, формується яєчко. Клітини Лейдіга яєчок продукують адрогени (місцевий тестостерон), що викликає вірилізацію Вольфових протоків (із них розвиваються сім’яні міхурці, сім’яний канатик та придаток яєчка). Дигідротестостерон, 5-альфа-редукований продукт тестостерону, діє на урогенітальний синус та генітальне підвищення, завершуючи процес нормальної маскулінізації зовнішніх геніталій. Продукований клітинами Сертолі глікопротеїн – фактор регресії Мюллерових протоків (ФРМП) спричиняє зворотний розвиток Мюллерових протоків.

При відсутності Y-хромосоми, Н-Y-антигена та його специфічного рецептора на поверхні клітин недиференційована гонада згідно з, так званою, автономною тенденцією до фемінізації з 10 тижня ембріонального розвитку диференціюється у яйник. У ембріона з нормальним жіночим каріотипом (46, ХХ) закладаються і розвиваються фолікули; у ембріона з хромосомним набором 45, Х більшість оваріальних фолікулів дегенерують до часу народження. Оскільки яєчка відсутні, ФРМП, тестостерон чи дигідротестостерон (ДГТ) не продукуються. Без ФРМП Мюллерові протоки персистують і розвиваються у матку, фаллопієві труби та склепіння піхви. За відсутності тестостерону Вольфові протоки регресують, без ДГТ зовнішні геніталії не будуть маскулінізовані повністю. Регуляторні мутації можуть призводити до активації Н-Y-антигена у плода з жіночою хромосомною статтю у випадку транслокації дистального відділу короткого плеча Y-хромосоми на одну з хромосом або переносу гена, що детермінує розвиток яєчка, з Y-хромосоми на Х-хромосому у результаті кросинговеру при мейотичному процесі у батька (“ХХ-чоловіки”).

Зачатками зовнішніх геніталій є генітальне підвищення, уретральні складки та лабіоскротальний валик, ідентичні у обох статей до 8 тижнів гестації. З 8 тижнів генітальне підвищення, уретральні складки та лабіоскротальний валик розвиваються відповідно у клітор, малі та великі статеві губи у плода жіночої статі та у кавернозні тіла, статевий член, пеніальну уретру та калитку у плода чоловічої статі. Формування порожнини піхви триває з 15 тижнів, повністю завершуючись до 18 тижнів гестації. Протягом 12-14 тижнів закінчується формування статевого члена.

Яйники плоду гормонально малоактивні, а фетальні тестикули секретують значну кількість тестостерону. У той час як формування статі було агормональним до початку синтезу андрогенів у яєчках і перебувало виключно під генетичним контролем, то далі воно стає гормональнозалежним з провідною роллю чоловічих статевих стероїдів.

Дефіцит тестостерону призводить до неповної маскулінізації зовнішніх геніталій у чоловіків, але у жінок змін зовнішніх геніталій не викликає, за винятком недостатності 3-бета-оксистероіддегідрогенази, при якій мінімальний вірилізуючий ефект виникає внаслідок підвищеного рівня ДГЕА, слабкого андрогена. Рівень тестостерону підвищується при дефіциті 21-гідроксилази чи 11-гідроксилази. Гіперпродукція тестостерону викликає вірилізацію зовнішніх геніталій у плода жіночої статі, не викликаючи відхилень від норми у плода чоловічої статі. Вплив дефіциту ензимів синтезу мінералокортикоїдів, глюкокортикоїдів, статевих стероїдів на розвиток зовнішніх геніталій у уражених плодів поданий нижче.

Клінічні форми:
  • Чоловічий псевдогермафродитизм – це стан, при якому при нормальному чоловічому каріотипі 46, ХY зовнішні геніталії недостатньо вірилізовані.
    • Генні форми:
      • Порушення синтезу тестостерону: 5 явних аутосомно-рецесивних синдромів, результатом яких є зниження продукції тестостерону: три (дефіцит холестеролдесмолази, 3 бета-оксистероїддегідрогенази та 17-альфа-гідроксилази) є варіантами вродженої гіперплазії наднирників і проявляються дефіцитом кортизолу та тестостерону; два (17,20-десмолази та 17-оксистероїддегідрогенази дефіцит) є ферментними дефектами, що вражають переважно синтез тестостерону яєчками.
      • Порушення метаболізму тестостерону: дефіцит 5-альфа-редуктази, аутосомно-рецесивно успадковуваний дефект, що призводить до зниженого рівня дигідротестостерону (ДГТ). Діагноз підтверджується нормальним рівнем тестостерону до та після тесту стимуляції ХГЛ і зниженою реакцією ДГТ, що значно (помітно) збільшує тестостерон-ДГТ коефіцієнт.
      • Порушення андрогенної дії. Тестикулярна фемінізація (46, ХY), Х-зчеплений рецесивний тип успадкування, зумовлена дефектом рецептора андрогенів, при якому нечутливість як до тестостерону, так і до ДГТ, призводить до розвитку жіночого фенотипу. Оскільки ФРМП секретується фетальними тестикулами, то фалопієві труби, матка та верхня третина піхви не розвиваються. Синдром Рейфенштейна є частковим дефектом адрогенних рецепторів у фібробластах і характеризується перинеоскротальною гіпоспадією у новонароджених, азооспермією та гінекомастією у післяпубертатному віці.
    • Цитогенетичні форми:
      • 45,Х/46,ХY – найбільш частий тип мозаїцизму. Фенотиповий спектр широкий (від зовні нормально розвинених чоловічих чи жіночих геніталій до невизначеної статі). Термін змішаний або асиметричний гонадальний дизгенез застосовується до осіб з однією стрік-гонадою та одним дизгенетичним яєчком.
      • 45,Х/47,ХYY чи 45,Х/46,ХY/47,ХYY.
      • Аномалії Y хромосоми (наприклад, дицентричний Y).
  • Жіночий псевдогермафродитизм – це стан, при якому у осіб з каріотипом 46,ХХ зовнішні геніталії маскулінізовані (збільшений клітор, маленький вагінальний отвір, уретра відкривається у піхву).
    • Генні форми – вроджена гіперплазія наднирників – внаслідок підвищеного рівня фетальних андрогенів:
      • Дефіцит 21-гідроксилази може проявлятись сіль-втрачаючою формою (повний дефіцит) чи простою вірилізуючою формою (частковий дефіцит 21-гідроксилази). Це найбільш поширені варіанти вродженої гіперплазії наднирників.
      • Дефіцит 11-гідроксилази (гіпертензивна форма).
      • Дефіцит 3-бета-оксистероїддегідрогенази.
      • Дефіцит 20-гідроксилази, 22-гідроксилази чи 20-, 22-десмолази.
    • Тератогенні форми:
      • Материнські адрогени чи прогестини – андрогени та деякі прогестини можуть викликати вірилізацію жіночих геніталій на 5-10 тижні ембріонального розвитку. Після 12 тижня гестації імовірні тератогени можуть спричиняти збільшення клітора, але не лабіоскротальне зрощення. Однак, диференціація яйників чи мюллерових структур не пошкоджується андрогенами.
      • Вірилізуючі (андроген-продукуючі) пухлини яйників чи наднирників можуть маскулінізувати плід жіночої статі.
  • Істинний гермафродитизм. При істинному гермафродитизмі співіснують оварільна та тестикулярна тканини. Найбільш частий каріотип при істинному гермафродитизмі – 46,ХХ (80%), наступний за поширеністю 46,ХY (10%) та варіанти мозаїцизму, такі як 46,ХХ/46,ХY і 46,ХХ/47,ХХY (1%).
  • Інші захворювання. Інтерсексуалізм може спостерігатись також і при інших умовах, як от:
Номер з каталогу МІМ:
  • 400045 46,XX True Hermaphroditism
  • 154230 46,XY Sex Reversal 4, SRXY4
  • 312300 Androgen Insensitivity, Partial, PAIS
  • 480000 Sex-Determining Region Y; SRY
  • 264270 Pseudohermaphroditism, Female, with Skeletal Anomalies
  • 278850 46,XX Sex Reversal 2, SRXX2
  • 300068 Androgen Insensitivity Syndrome; AIS
Список літератури:
  • Беникова Е.А., Бужиевская Т.И., Сильванская Е.М. Генетика эндокринных заболеваний.- Киев: Наукова думка, 1993.- С. 144-201.
  • Ромеро Р., Пилу Д. и др. Пренатальная диагностика врождённых пороков развития плода. М.: Медицина, 1994.- С. 301-303.
  • Harold Chen. Diagnostic Approaches to Ambiguos Genitalia (Lecture from the course of medical genetics).

 

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 05/02/2002

 

Дивіться також:



Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Хто Ви?

Результати

Loading ... Loading ...

Ваша оцінка нашого сайту ІБІС:

Результати

Loading ... Loading ...

Для чого Вам потрібна інформація?

Результати

Loading ... Loading ...

Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?

Результати

Loading ... Loading ...




Всього статей

500

Представляємо