Синдром MELAS

(MELAS Syndrome)

В.Б. Долгов
Лікар-генетик
Медико-генетичної консультації Хмельницького пологового будинку

Повна назва:

Cиндром мітохондріальної енцефаломіопатії, лактат–ацидозу, інсультоподібних епізодів.

Основні діагностичні критерії:

• Непереносимість фізичних навантажень.
• Початок захворювання до 40 років (частіше до 20 років).
• Інсультоподібні епізоди.
• Судоми.
• “Рвані” червоні волокна в біоптатах скелетних м‘язів.
• Лактат–ацидоз.
• Прогресуюча деменція.
• Міопатичний синдром.
• Низькорослість.
• Глухота.

Додаткові діагностичні симптоми:

• Кальцифікація базальних гангліїв при комп‘ютерній томографії (КТ) або магнітно – резонансній томографії (МРТ) головного мозку.
• Атаксія.
• Коматозні стани.
• Атрофія зорових нервів.
• Пігментний ретиніт.
• Синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта.
• Серцева недостатність.
• Прогресуюча зовнішня офтальмоплегія.
• Порушення провідності серця.
• Цукровий діабет.

Клінічна картина:

Перші ознаки частіше з‘являються у віці 6–10 років, хоча можливі як більш ранній початок захворювання (до 2 років), так і більш пізній (21–40 років). До появи перших ознак захворювання більшість хворих розвивається нормально. Початкові клінічні прояви дуже варіабельні, частіше це судоми, рецидивуючі головні болі, блювота, анорексія, непереносимість фізичного навантаження, психічні порушення, неврологічні симптоми (парези, атаксія та ін.). Одним з кардинальних симптомів захворювання є непереносимість фізичних навантажень, після яких погіршується самопочуття, з‘являється м‘язова слабкість, іноді міалгії.

Інсультоподібні епізоди проявляються рецидивуючими нападами головного болю, запамороченням, розвитком вогнищевої неврологічної симптоматики (парези, паралічі кінцівок, черепних нервів), коматозними станами.

Судоми при синдромі MELAS дуже варіабельні-фокальні пароксизми, генералізовані тоніко-клонічні, міоклонії. Судоми мало чутливі до антиконвульсивної терапії. Деменція, зазвичай, розвивається разом із прогресуванням захворювання, але відносно рідко вона виступає у ролі маніфестного симптому.

Міопатичний симптомокомплекс також має широкий спектр проявів і включає в себе м‘язеву слабкість, швидку втомлюваність, іноді гіпотрофії.

При ранньому дебюті захворювання його перебіг більш злоякісний. Так, при дебюті MELAS до 20 років летальність складає 30%.

За даними Hirano M. [Hirano M., Pavlakis S., 1994] характерними є наступні початкові ознаки та основні прояви синдрому MELAS:

Початкові клінічні ознаки синдрому MELAS
у 60 хворих [Hirano M., Pavlakis S., 1994]

Основні прояви синдрому MELAS
у 110 хворих[Hirano M., Pavlakis S., 1994]

Етіологія, патогенез:

MELAS відноситься до мітохондріальних захворювань. Синдром розвивається в результаті точкових мутацій мітохондріальної ДНК. Виявлена локалізація 3 точкових мутацій, з якими асоційований синдром MELAS: дві – у транспортній РНК і одна – в цитохром с-оксидазі.

Популяційна частота:

Залежно від популяції частота коливається від 10,2 на 100000 до 16,3 на 100000 дорослого населення.

Співвідношення статей:  Ч1:Ж1.

Тип успадкування:

Частіше синдром спадкується по материнській лінії, за винятком нових мутацій, що вперше виникли в родині.

Дані лабораторних та функціональних досліджень:

Характерною ознакою захворювання є виявлення лактат-ацидозу в крові та спинномозковій рідині. В половини хворих у лікворі виявляється підвищення рівня лактату та білка.

Велике значення має дослідження ензимів дихального ланцюга, частіше виявляються зміни в активності ферментів комплексу І.

ЕКГ: можуть виявлятися порушення серцевої провідності, синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта.

КТ головного мозку: зони інфарктів частіше в гемісферах, рідше в мозочку, базальних гангліях. Може спостерігатися кальцинація базальних гангліїв, атрофія кори головного мозку.

Церебральна ангіографія: збільшення калібру судин (артерій, вен, капілярів).

Патоморфологічні зміни:

Характерною патоморфологічною ознакою синдрому MELAS, як і ряду інших мітохондріальних енцефаломіопатій (синдромів Кернса-Сейра, MERRF та ін.), є „рвані” червоні волокна (RRF), які виявляються у м‘язевій тканині при модифікованому пофарбуванні трихромом по Гоморі. Вони є морфологічним субстратом пошкодження мітохондріальної ДНК та утворюються внаслідок проліферації аномальних мітохондрій. Червоні „рвані” волокна є наслідком мутацій, які пошкоджують гени транспортної РНК та призводять до порушення внутрішньомітохондріального синтезу білка. Показано, що такі морфологічні характеристики м‘язевої тканини, як наявність судин з високою активністю сукцинатдегідрогенази та значна кількість цитохром с-оксидазопозитивних м‘язевих волокон, є характерною особливістю синдрому MELAS, які дозволяють диференціювати його від синдромів Кернса-Сейра та MERRF.

Однією із наспецифічніших ознак пошкодження мозку при даній хворобі є наявність старих та нових вогнищ інфарктів.

Лікування:

Симптоматичне. Для корекції біохімічних дефектів використовується коензим Q10 (80-300 мг/добу), вітаміни К1, К3 – філлохінон (25 мг/добу) і менадіон (до 75 мг/добу), бурштинова кислота (до 6 мг/добу), вітамін С (2-4 г/добу) та інші вітаміни (рибофлавін, тіамін, нікотинамід).

Відомо, що коензим Q10 у фізіологічних умовах переносить електрони від комплексів І та ІІ до комплексу ІІІ та сприяє тим самим стабілізації дихального ланцюга, зменшенню рівня лактату та пірувату. Вітаміни К1 та К3, вочевидь, здатні виконувати функцію транспорту електронів на рівні І та ІІІ комплексів. Бурштинова кислота забезпечує передачу електронів ІІ комплексу. Вітамін С розглядається як донор електронів ІV комплексу, а також як найважливіший антиоксидант. Окрім аскорбінової кислоти, для попередження киснево-радикального пошкодження мітохондріальних мембран призначається вітамін Е (300-500 мг/добу).

З метою стимуляції синтезу АТФ пропонується використовувати ідебенон (90-180 мг/добу), який має властивість підсилювати енергетичний метаболізм у мозковій тканині. Введення вітамінів рибофлавіну (100 мг/добу) та нікотинаміду (до 1 г/добу) – попередників коензимів НАД та ФАД, котрі приймають активну участь у окислювальних процесах, також сприяють покращенню енергетичної продукції мітохондрій. У зв‘язку із вторинним карнітиновим дефіцитом, хворим призначають L-карнітин (до 100 мг/добу). З метою зниження рівня лактату в крові та спинно-мозковій рідині використовується дихлорацетат натрію (25-100 мкг/кг).

За допомогою лабораторних тестів потрібно перевірити можливі порушення функцій ендокринної системи (цукровий діабет, гіпопаратиреоз) та серцево-судинної системи (атріовентрикулярна блокада). При виявленні порушень проводиться їх медикаментозна корекція.

У комплекс лікування для поліпшення енергозабезпечення клітин бажано включення карнітину, креатину моногідрату.

Прогноз:

Для життя та одужання несприятливий. Лікування недостатньо ефективне.

Диференційний діагноз:

Інші мітохондріальні захворювання (синдром Кернса-Сейра, MERRF, синдром Лея (підгостра некротизуюча енцефалопатія)), цукровий діабет, гіпопаратиреоз, серцеві блокади, антифосфоліпідний синдром, дефіцит карнітину.

Значні труднощі викликає диференціювання синдрому MELAS із такими нозологічними формами, як синдроми Кернса-Сейра та MERRF, особливо у початковій стадії хвороби. У наступній таблиці представлені основні клінічні та лабораторні прояви цих захворювань, які дозволяють провести диференційний діагноз.

Клінічні та лабораторні ознаки
мітохондріальних енцефаломіопатій

ДНК-діагностика:

Пошук точкових мутацій в мітохондріальній ДНК, характерних для синдрому MELAS. У більшості випадків (80-90%) виявляється мутація в нуклеотиді 3243, де відбувається заміна аденіну на гуанін у гені транспортної РНК для лейцину.

Мутації характерні для синдрому MELAS можуть виявлятися у родичів пробанда при малосимптомному та асимптомному варіантах.

Для того, щоб виникли клінічні прояви синдрому MELAS, клон клітин з мутантним геном повинен складати від 56 до 95%.

Номер з каталогу МІМ:

540000  Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes; Melas.

Література:

• Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Наследственные болезни нервной системы.- Москва: Медицина, 1998.- C. 386-401.
• Наследственные нарушения нервно – психического развития детей: Руководство для врачей/Под ред. П.А. Темина, Л.З. Казанцевой.- Москва: Медицина, 2001.- C. 96-107.
• Stephen L Nelson, Jr, MD. MELAS Syndrome.
• Borner GV, Zeviani M, Tiranti V, et al. Decreased aminoacylation of mutant tRNAs in MELAS but not in MERRF patients. Hum Mol Genet 2000 Mar 1; 9(4): 467-75.
• Ciafaloni E, Ricci E, Shanske S, et al. MELAS: clinical features, biochemistry, and molecular genetics. Ann Neurol 1992 Apr; 31(4): 391-8.
• Hirano M, Pavlakis SG. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS): current concepts. J Child Neurol 1994 Jan; 9(1): 4-13.
• Hirano M, Ricci E, Koenigsberger MR, et al. Melas: an original case and clinical criteria for diagnosis. Neuromuscul Disord 1992; 2(2): 125-35.
• Jacobs HT, Holt IJ. The np 3243 MELAS mutation: damned if you aminoacylate, damned if you don’t. Hum Mol Genet 2000 Mar 1; 9(4): 463-5.
• Joko T, Iwashige K, Hashimoto T, et al. A case of mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke- like episodes associated with diabetes mellitus and hypothalamo- pituitary dysfunction. Endocr J 1997 Dec; 44(6): 805-9.
• Pavlakis SG, Phillips PC, DiMauro S, et al. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: a distinctive clinical syndrome. Ann Neurol 1984 Oct; 16(4): 481-8.
• Shimotake T, Furukawa T, Inoue K, et al. Familial occurrence of intestinal obstruction in children with the syndrome of mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS). J Pediatr Surg 1998 Dec; 33(12): 1837-9.
• Sue CM, Bruno C, Andreu AL, et al. Infantile encephalopathy associated with the MELAS A3243G mutation. J Pediatr 1999 Jun; 134(6): 696-700.
• Tanahashi C, Nakayama A, Yoshida M, et al. MELAS with the mitochondrial DNA 3243 point mutation: a neuropathological study. Acta Neuropathol (Berl) 2000 Jan; 99(1): 31-8.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 13/02/2004