Гіпофосфатемічний рахіт

(Hypophosphatemic Rickets)

Олег Степанович Зимак
Доцент кафедри педіатрії факультету удосконалення лікарів
Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова

Синоніми і ключові слова:

Спадковий гіпофосфатемічний рахіт; рахіт, стійкий до вітаміну D, гіпофосфатемічний рахіт, зчеплений з Х-хромосомою; гіпофосфатемічна остеомаляція, зчеплена з Х-хромосомою.

Основні відомості:

Термін “рахіт” походить від давньоанглійського слова “wrick”, тобто розтягнення (викривлення). Це викривлення або деформація кісток відомі лікарям протягом багатьох століть. Поступово з’ясувалось, що воно є проявом ряду захворювань. З часу застосування на початку ХХ-го сторіччя вітаміну D та ультрафіолетового опромінення як ефективних профілактичних та лікувальних засобів при рахіті, з’ясувалось, що деякі форми рахітичних захворювань залишались резистентними (стійкими) до такого лікування. Вивчення подібних випадків виявило спільний фактор – низьку концентрацію фосфатів у сироватці. Більше того, стан цей мав схильність до спадкової передачі. Лікування таких пацієнтів вітаміном D навіть у достатньо високих дозах не приводило до одужання, звідси і виник термін “рахіт, стійкий до вітаміну D”. У 1958 році спадковий гіпофосфатемічний рахіт отримав формальне визначення “Х-зчеплений фосфатемічний рахіт”. Детальне та грунтовне дослідження виявило, що зниження рівня фосфату в сироватці – гіпофосфатемія – є неодмінним симптомом хвороби, проте у жінок кісткові ураження спостерігались рідше та мали м’якший перебіг, що, згідно з гіпотезою Лайон, може бути викликане вибірковою інактивацією Х-хромосом у жінок. Клінічна реакція на різні аналоги холекальциферолу дає підстави стверджувати, що дефектним фактором може бути порушення 1-альфа-гідроксилування 25-гідроксихолекальциферолового метаболіту, що виробляється у печінці.

Патогенез:

За останні роки було досягнуто значних успіхів, зокрема у випадку клонування мутантного гену під назвою PHEX. Вважається, що цей ген, локалізований на Х-хромосомі (Xp22.2–p22.1), кодує поки невідомий гормон, що регулює обмін фосфатів.

Підвищена втрата фосфатів на рівні проксимальних ниркових канальців приводить до порушення процесів нормальної осифікації. Цей феномен є вторинним відносно порушення функції фосфатно-натрієвого каналу “щіткової кайми” епітелію кишківника. Недостатній рівень неорганічних фосфатів порушує функціонування остеобластів – тобто клітин, що зумовлюють осифікацію кісткового матриксу, оскільки для формування дорослої кістки необхідно відкладення кристалів гідроксиапатиту [3Ca3(PO4)2 : Ca(OH)2]. Проте всі спроби застосування у комплексі лікування фосфатів зазнали невдачі.

Вживання фосфатів зумовлює посилене використання кальцію у процесах мінералізації кісток, а відтак зниження його рівня у сироватці крові, на що негайно реагує гормон паращитовидних залоз (паратгормон). Однак відновлення порушеного status quo швидко відбувається за рахунок пригнічення реабсорбції фосфатів нирковими канальцями. Тривале вивчення цього захворювання, разом із вражаючими успіхами, залишає ще багато “білих плям”.

Частота: невідома.

Стать:

Хоча рівень фосфату в сироватці однаково понижений як у чоловіків, так і у жінок, у гетерозиготних жінок ступінь вираженості кісткових змін значно менший.
Всі гемізиготні чоловіки є клінічно хворими.

Вік прояву:

Як і при всіх генетичних розладах, хвороба присутня з моменту зачаття.
Вага новонародженого загалом є нормальною, але у ранньому віці може спостерігатись сповільнення ростових показників. При народженні, зазвичай, відзначають черепний синостоз та підвищену щільність кісток.

Клініка та діагностика:

Першою клінічною ознакою гіпофосфатемічного рахіту є дещо уповільнений темп росту протягом першого року життя.
Нездатність пацієнта підтримувати вагу тіла при перших спробах стояти чи ходити.
Пацієнти не мають судом чи інших системних ознак м’язової дисфункції або порушень окислювального метаболізму.
Зважаючи на те, що є хворі гетерозиготні жінки, можливо, що серед родичів по материнській лінії зустрічаються випадки низького зросту та рахіту. У чоловіків також очікується низький зріст.
Характерне пізнє прорізування зубів, множинні абсцеси.
Інтелектуальний розвиток не порушений.
Викривлення довгих кісток нижніх кінцівок (що несуть вагу) стає очевидним наприкінці першого–другого року життя.

Диференційна діагностика проводиться із такими захворюваннями, як:

Цистиноз (OMIM 219800, 219900).
Синдром Фанконі (OMIM 134600).
Нирковий канальцевий ацидоз (OMIM 179830, 267200, 602722).
Спадковий гіпофосфатемічний рахіт з гіперкаільціурією (OMIM 241530).
Вітамін D–залежний рахіт (І і ІІ типи) – OMIM 277440.
Псевдогіпопаратиреоз (OMIM 103580, 203330).
Гіпофосфатемічний рахіт аутосомно-рецесивний (OMIM 241520).
Гіпофосфатемічний рахіт аутосомно-домінантний (OMIM 193100).

Лабораторні дослідження:

Починати лабораторну діагностику рахіту слід з оцінки рівнів сироваткового кальцію, фосфору та лужної фосфатази.
При гіпофосфатемічному рахіті рівень кальцію може бути в межах чи дещо нижчим відповідних вікових норм; рівень лужної фосфатази значно перевищує норму.
Ретельної та зваженої оцінки вимагає рівень фосфатів сироватки крові у дітей першого року, оскільки їх концентрації у немовлят (5,0-7,5 мг/дл) є високими порівняно з дорослими (2,7-4,5 мг/дл), тому дуже легко не помітити гіпофосфатемію.
Рівень паратгормону знаходиться в межах відповідних норм чи трохи вищий, в той час як рівень кальцитріолу низький.
Важливо: підвищена втрата фосфатів із сечею!
Для контролю лікування важливо періодично проводити ультразвукові дослідження з метою вчасного виявлення розвитку нефрокальцинозу (ниркового кальцинозу). Зазвичай вважаючись наслідком хвороби, зараз це ускладнення визнано secuela лікування.
Спостереження за співвідношенням кальцію до креатиніну. Співвідношення більше ніж 0,25 до 1 вимагає зменшення дози вітаміну D з метою запобігання нефрокальцинозу.
Нирково-канальцева реабсорбція фосфатів – це співвідношення фосфатного кліренсу (ФК) до кліренсу креатиніну (КК).
Фосфатний кліренс (ФК) розраховується за формулою:

Фосфати в сечі (мг/дл) x об’єм сечі (мл/хв)
фосфати в плазмі (мг/дл)
Замінивши фосфатні значення креатиніновими за цією ж формулою можна розраховувати кліренс креатиніну.

Для розрахунків можна використовувати тільки ранкову сечу, оскільки в результаті ділення ФК на КК одиниці об’єму сечі взаємно скорочуються.
Нирково-канальцева реабсорбція фосфатів при Х-зчепленій гіпофосфатемії складає 60%; нормальний же її рівень перевищує 90%.

Лікування:

Звичайні препарати вітаміну D для лікування цього розладу не підходять, оскільки їм бракує важливої активності 1-альфа-гідроксилази. Використання високих доз вітаміну D (в межах 25000-50000 МО/день – на нижній межі токсичної дози) спричиняло виникнення у пацієнтів частих гіперкальцемічних епізодів. Сьогодні стандартним призначенням для лікування спадкового рахіту є використання 1,25-дигідрокси-вітаміну D – кальцитріолу (синоніми – Рокалтрол, Кальцекс), що дозволяє уникнути токсичної дози останнього, запобігає значному накопиченню вітаміну D і зменшує небезпеку гіперкальцемії (симптомами гіперкальцемії є слабкість, нудота, біль у м’язах, запор. Кальцитріол збільшує рівень кальцію, сприяючи абсорбції кальцію в кишківнику та затримці у нирках. Доросла та дитяча доза становить 50 мг/кг/день, доза не змінюється щонайменше протягом 4 тижнів, можна збільшувати дозу на 5 мг/кг/день; але не більше 65-70 мг/кг/день.

Масивна втрата фосфатів із сечею є невід’ємною проблемою цього розладу, отже їх потрібно відновити за допомогою замінників фосфатів:

Фосфатні солі (Neutra – Phos – K) – розчин замінника нейтралізованого зв’язаного фосфату, що містить 1000 мг (фосфору) Р (32 ммоль неорганічного фосфату) на 300 мл або 4 капсули чи пакети. Комбінація фосфатів Na і K. Доросла доза препарату становить 1-3 г/день 1% фосфору, тобто, 4-12 капсул чи пакетів/день, розчинивши вміст кожної капсули чи пакету у 75 мл води. Дитяча доза – 10 мг/кг/день фосфату; збільшення дози слід продовжувати до отримання концентрації фосфатів в сироватці >4,5 мг/дл (немовлятам); 2 мг/дл (дітям), розчинивши вміст капсули чи пакету у 75 мл води. Варто пам`ятати, що магній та алюміній-вмісні антрацити можуть зв’язувати фосфати і зменшувати рівні фосфатів у сироватці.

Протидіють тенденції втрати кальцію в кістках, тобто мають антикальційуричний ефект, діуретики-тіазиди:

Дихлоротіазид (Esidrix, HydroDIURIL) – відомий діуретик з протигіпертонічною дією, перешкоджає реабсорбції натрію в дистальних канальцях, спричиняє підвищене виділення натрію і води, а також іонів калію і водню. Не засвоюється і швидко виводиться з сечею. Доросла доза препарату становить 25 мг/день внутрішньо; не більше 100 мг/день. Дітям віком до 6 місяців призначають по 3 мг/кг/день, старше 6 місяців до 2 років 1-2 мг/кг/день, але не більше 30 мг/день, старше 2 років – 1-2 мг/кг/день, але не більше 100 мг/день. Застереження при ниркових захворюваннях; хворобах печінки, подагрі, цукровому діабеті, та еритематозі; виснаження електролітів є природнім результатом застосування тіазиду, якому можна запобігти за допомогою ретельного спостереження за електролітами сироватки, особливо в жарку погоду; основною побічною дією є гіпокаліемія, тому бажаним є вживання домішків калію.

Амілорид і гідрохлортіазид призначаються для збільшення реабсорбції кальцію і для зменшення ризику нефрокальцинозу.

Хірургічна допомога:

Остеотомія для виправлення кісткових деформацій нижніх кінцівок може бути необхідною дітям із пізно вставленим діагнозом, або якщо початкове лікування виявилось неадекватним.
Спонтанні абсцеси часто вимагають стоматологічних процедур.
Хворим особам слід уникати занять контактними видами спорту до повного вилікування рахіту.

Нагляд:

Регрес рахітичних змін зазвичай відбувається через 6-8 тижнів від початку призначеного лікування. Щотижневого контролю вимагає рівень кальцію і фосфатів у сироватці впродовж перших 2-3 місяців лікування. Також важливо спостерігати за виділенням кальцію і фосфатів із сечею.

Ускладнення:

Характерна риса спадкового гіпофосфатемічного рахіту – низький зріст -диспропорційний внаслідок деформації та вкорочення нижніх кінцівок. Повідомляється про застосування гормону росту для ліквідації вказаних змін. Проте значна вартість курсу лікування та короткочасний його ефект суттєво обмежують широке застосування цього методу.
Гостра гіперкальцемія (та її прояви – роздратованість, збудження і судомні напади) може виникнути під час лікування.
Нефрокальциноз, як результат тривалої агресивної терапії, спостерігається у 47% пацієнтів, проте не прогресує до ниркової недостатності.

Прогноз:

Прогноз щодо життя та стану здоров’я при правильному лікуванні сприятливий.

Медико-генетичне консультування:

Покликане допомогти батькам хворої дитини зрозуміти спадкову природу цього стану, методи діагностики та профілактики.
Пацієнт і сім’я повинні розуміти важливість подальшого спостереження для уникнення ускладнень.

Лінки:

http://www.emedicine.com/ped/topic1128.htm.

Номер з каталогу МІМ:

307800 Hypophosphatemic Rickets, X-Linked Dominant.

Література:

Беникова Е.А., Бужиевская Т.И., Сильванская Е.М. Генетика эндокринных заболеваний. – К: Наукова думка, 1993. – С. 89-90.
Медицина дитинства /Г.Р. Акопян, Ю.Г. Антипкин, В.І. Березінь та ін.- За ред. П.С. Мощича.- Навч. посібник: ун-т. – К: Здоров’я, 1994. – Т. 1. – С. 605–608.
Baroncelli GI, Federico G, Bertelloni S, et al: Assessment of bone quality by quantitative ultrasound of proximal phalanges of the hand and fracture rate in children and adolescents with bone and mineral disorders. Pediatr Res 2003 Jul; 54(1): 125-36.
Blackard WC, Robinson RR, White JE: Familial hypophosphatemia: report of a case, with observations regarding pathogenesis. New Engl J Med 1962; 266: 899-905.
Chesney RW, Mazess RB, Rose P: Long-term influence of calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D) and supplemental phosphate in X-linked hypophosphatemic rickets. Pediatrics 1983 Apr; 71(4): 559-67.
Dixon PH, Christie PT, Wooding C: Mutational analysis of PHEX gene in X-linked hypophosphatemia. J Clin Endocrinol Metab 1998 Oct; 83(10): 3615-23.
Glorieux FH, Scriver CR, Reade TM: Use of phosphate and vitamin D to prevent dwarfism and rickets in X- linked hypophosphatemia. N Engl J Med 1972 Sep 7; 287(10): 481-7.
Jones, Kenneth, Lyons: Smith’s recognizable patterns of human malformation – 5 th ed. 1997; 680.
Kainer G, Chan JC: Hypocalcemic and hypercalcemic disorders in children. Curr Probl Pediatr 1989 Oct; 19(10): 489-545.
Petersen DJ, Boniface AM, Schranck FW: X-linked hypophosphatemic rickets: a study (with literature review) of linear growth response to calcitriol and phosphate therapy. J Bone Miner Res 1992 Jun; 7(6): 583-97.
Stickler GB, Morgenstern BZ: Hypophosphataemic rickets: final height and clinical symptoms in adults. Lancet 1989 Oct 14; 2(8668): 902-5.
Winters RW, Graham JB, Williams TF, McFalls VW, Burnett CH: A genetic study of familial hypophosphatemia and vitamin D-resistant rickets with a review of the literature. Medicine 1958; 37: 97-142.