Хвороба Фaбpi

(Fabry Disease)

Галина Петрівна Оскрес
Лікар-генетик
Бережанської центральної районної лікарні Тернопільської області

Синоніми:

Етіологія та патогенез:

Причиною розвитку клінічної картини є мутація в гені лізосомального ферменту α-галактозидази А (α-GLA), який картовано на хромосомі Х, сегмент q-22.1, що призводить до повної відсутності або зменшення активності ферменту, що приймає участь у метаболізмі ліпідів з кінцевими α-галактозними залишками, особливо глоботріазілцераміду (ГЛ-З або ГБ-3), які накопичуються в лізосомах клітин організму (ендотелій, гладкі м’язи ниркової та серцево-судинної систем, ретикулоендотелій, сполучна тканина, рогівка, міокард). Основна симптоматика хвороби Фабрі обумовлена ішемією та мікроінфарктом в уражених тканинах внаслідок прогресуючого накопичення глікосфінголіпідів. Дотепер описано більш ніж 200 різних мутацій в гені α-GLA.

Основні діагностичні критерії:

Клініка:

Розрізняють найбільш важку класичну форму хвороби Фабрі, а також нирковий та серцевий варіанти.

Початок захворювання спостерігається зазвичай у дитинстві або у підлітковому віці. До ранніх симптомів відносять: періодичні парестезії та акропарестезії, ангіокератоми, помутніння рогівки ока та кришталика, гіпогідроз, порушення функції травлення (болі в животі, діарея, блювання), непереносимість фізичних та емоційних навантажень, зміни аналізу сечі у вигляді протеїнурії та ізостенурії. З віком (підлітковий та дорослий вік) приєднуються порушення функції нирок, серцево-судинні захворювання (інфаркт, гіпертрофія серця, вади клапанів, аритмії), цереброваскулярні ускладнення (інсульт, транзиторні ішемічні атаки), порушення зовнішнього дихання, а також втрата слуху, запаморочення.

Парестезії можуть тривати від декількох хвилин до декількох днів та супроводжуватися підвищенням температури тіла, підвищенням ШОЕ. Болі зазвичай провокуються фізичними та емоційними перевантаженнями, швидкою зміною температури та вологості. Біль може віддавати в інші ділянки тіла, так, приступ болю в животі може симулювати апендицит або ниркову кольку. 3 віком у більшості хворих приступи частішають, стають більш інтенсивними та тривалими, вимагаючи для їх купування не лише карбамазепіну чи фенітоїну, а часом і наркотичних анальгетиків.

Ангіокератоми є однією з перших ознак хвороби Фабрі, проте вони не є патогномонічними. З’являються ангіокератоми як скупчення темно-червоних та темно синіх ангіоектазій в поверхневих шарах шкіри. Найбільш виражені вони в ділянці між пупком та колінами, тобто на спині, сідницях, ділянці статевих органів. Кількість уражених ділянок шкіри збільшується з віком.

Ураження кришталика, так звана “катаракта Фабрі” (білясті плямисті відкладення поблизу задньої капсули кришталика), зустрічається у 30% чоловіків. Помутніння рогівки при спеціальному офтальмологічному дослідженні виявляється у більшості випадків не тільки у хворих, але і у гетерозиготних жінок. Але ураження рогівки може бути відсутнім при кардіальному варіанті хвороби.

Прогресуюче накопичення глікосфінголіпідів у нирках призводить до порушення канальцевої реабсорбції, секреції та екскреції, внаслідок чого наростає азотемія та інші ознаки ниркової недостатності: протеїнурія, поліурія, ізостенурія, уремія. Заключна стадія ниркової недостатності розвивається у третьому-п’ятому десятиріччі життя і є однією з основних причин смерті пацієнтів з хворобою Фабрі.

Зміни з боку серцево-судинної системи з’являються переважно в другій половині життя. Мітральна недостатність може спостерігатись ще з дитячого віку. Накопичення ліпідів в міокарді веде до гіпертрофії лівого шлуночка та інфільтрації провідної системи серця з появою аритмій. До пізніх симптомів відносять гіпертензію, ішемію міокарда та інфаркт, застійну серцеву недостатність, мітральну регургітацію.

Причиною цереброваскулярних порушень, що у випадку класичного варіанту хвороби Фабрі дебютують на 4-му десятиріччі життя, є інфільтрація малих судин, що проявляється тромбозами, транзиторними ішемічними атаками, судомами, геміплегією та ін.

Накопичення глікосфінголіпідів призводить i до ураження інших органів: шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, болі в животі), кісткової системи (деформації дистальних міжфалангових суглобів, остеопороз хребців, асептичний некроз головки стегнової кістки), гіпохромної мікроцитарної анемії.

Кардіальний варіант хвороби спостерігається при наявності остаточної активності ферменту α-галактозидази А. Перші прояви хвороби у вигляді гіпертрофії лівого шлуночка, мітральної недостатності, кардіоміопатії, протеїнурії з нормальною функцією нирок з’являються на шостому-восьмому десятиріччі життя. Типовими є синусова брадікардія, зміни ЕКГ, як от: інверсія зубця Т, вкорочення PR інтервалу, неспецифічні зміни сегменту ST. Ниркова недостатність, зазвичай, не розвивається. Більшість пацієнтів спостерігаються як хворі з кардіоміопатією та залишаються не діагностованими.

Нирковий варіант хвороби Фабрі було описано нещодавно у 6 хворих із нирковою недостатністю, які мали помилковий діагноз хронічного гломерулонефриту. П’ять з них не мали шкірних проявів, парестезій, гіпогідрозу та помутніння рогівки, але мали гіпертрофію лівого шлуночка. У всіх хворих було виявлено зниження активності α-галактозидази в плазмі крові, а проведене молекулярно-генетичне дослідження виявило специфічну міссенс-мутацію гену GLA.

Клінічні прояви у гетерозиготних носіїв демонструють значну варіабельність – від асимптоматичного перебігу до помірної вираженості проявів, рідко з розвитком важкої форми, як у чоловіків. Такі відмінності перебігу виникають внаслідок випадкової інактивації однієї з Х хромосом у жінок-носіїв під час раннього ембріогенезу. Зазвичай клініка набагато легша порівняно з хворими чоловіками. Клінічні ознаки поділяються на легкі, до яких відносять помутніння рогівки та кришталика (70-90%), що не порушує зорову функцію, ізольовані ангіокератоми (10-50%), акропарестезії (50-90%), та важкі, що загрожують життю: значна гіпертрофія міокарда, ішемія міокарда та інфаркт, аритмії, транзиторні ішемічні атаки, інсульт. Ниркові ураження у гетерозиготних жінок можуть проявлятись ізостенурією, гематурією, лейкоцитурією, присутністю гранулярних та гіалінових циліндрів. Однак лише у 10% носіїв може розвинутися ниркова недостатність, що потребує гемодіалізу та пересадки нирок.

Ускладнення:

Диференційний діагноз:

Хворобу Фабрі, перш за все, необхідно диференціювати зі спадковою геморагічною телеангіоектазією, для якої не характерні приступи болю – акропарестезії; з ревматичним i ювенільним ревматоїдним артритом, при яких основними проявами є зміни з боку суглобів, ураження дистальних міжфалангових суглобів, ранкова скутість, запальні зміни в крові; з іншими формами ангіокератом, що потребує гістологічного дослідження; з гіпертрофічною кардіоміопатією. Також необхідно виключати інші лізосомні хвороби накопичення: фукозидоз, сіалідоз (дефіцит α-нейрамінідази з або без дефіциту β-галактозидази), аспартатглюкозамінурію, дефіцит β-маннозидази, дорослий тип дефіциту α-галактозидази В.

Співвідношення статей:

Ч 1 : Ж 0. Хворіють чоловіки. Жінки є гетерозиготними носіями.

Частота:   1:50000 чоловіків.

Тип успадкування:

Х-зчеплений рецесивний. Ризик для сибсів чоловічої статі складає 50%, для сибсів жіночої статі 50% бути носієм. Ризик для доньок хворого чоловіка – 100% бути носієм, сини не успадковують мутантний ген і тому є здоровими. Ризик для нащадків гетерозиготної жінки успадкувати мутантний ген становить 50%, нащадки чоловічої статі, що успадкували мутантний ген хворітимуть синдромом Фабрі, нащадки жіночої статі будуть гетерозиготними носіями.

Єдиним методом виявлення гетерозиготного носійства є молекулярно-генетичне дослідження.

Лікування:

Тривалий час хворобу Фабрі можна було лікувати тільки симптоматично: карбамазепін i діфенілгідантіон при акропарестезіях; лазерне лікування ангіокератом; встановлення штучного водія ритму; операція аорто-коронарного шунтування при ішемії міокарда; гемодіаліз та пересадка нирки при термінальній стадії ниркової недостатності; бронходилятаційна терапія та ін.

На сьогоднішній день розроблена методика ензимо-замісної терапії хвороби Фабрі. Застосовується Фабразім (algalsidase beta, Genzyme Corp) та Реплагал (algalsidase alpha, Transkaryotic Therapies, Inc) – рекомбінантні форми людської α-галактозидази А. Рекомендується розпочинати ензимо-замісну терапію одразу після встановлення діагнозу, включаючи хворих із термінальною стадією ниркової недостатності та жінок гетерозиготних носіїв, що мають клінічні прояви хвороби. Ранній початок замісної терапії може полегшити, або навіть попередити розвиток багатьох симптомів хвороби.

Профілактика:

Пренатальна діагностика на 10-12 тижнях вагітності з визначенням статі плоду, та визначенням активності α-галактозидази А в фетальних клітинах плода чоловічої статі, а також проведення молекулярно генетичної діагностики при відомій мутації в гені GLA в родині.

Номер з каталогу МІМ:

301500  Fabry Disease. 

Література:

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 25/05/2005