Синдром Неймеген

(Nijmegen breakage syndrome)

С.О. Калинка
Лікар-генетик
Волинського обласного територіального медичного об’єднання захисту материнства і дитинства

Синоніми:

• Seemanova Syndrome II;
• Berlin Breakage Syndrome (BBS);
• Ataxia-Telangiectasia Variant V1; AT-V1.

Основні діагностичні критерії:

• пренатальна гіпоплазія;
• затримка фізичного розвитку;
• прогресуюча мікроцефалія з втратою когнітивних навичок;
• недостатність функції яєчників;
• часті респіраторні інфекції;
• підвищена чутливість до рентгенівського випромінювання;
• підвищений ризик злоякісних захворювань особливо лімфом;
• комбінований Т- і В-імунодефіцит;
• хромосомна нестабільність.

Клінічна характеристика:

Голова і шия: мікроцефалія зустрічається в 75% пацієнтів з народження, в решти на протязі перших місяців життя. Виступаюча середня частина обличчя, великий ніс, скошений лоб, гіпоплазія нижньої щелепи.

Вуха: великі вуха з диспластичними завитками.

Очі: монголоїдний розріз очей,телеангіектазії кон’юнктиви, епікант, пігментні вкраплення на очному дні.

Кисті і стопи: клинодактилія, полідактилія, широкий проміжок між першим і другим пальцями стопи, синдактилія стоп.

Шкіра: “кавові” плями, ділянки гіпер- і гіпопігментацій.

Респіраторна система: часті пневмонії, бронхіти, отити, синусити, мастоїдити, бронхоектази.

Урогенітальна система: аномалії нирок, атрезія прямої кишки.

Зріст і розвиток:

Пренатальна гіпоплазія, відставання у фізичному розвитку і затримка розумового розвитку зустрічається в більшості пацієнтів, але не в усіх випадках.

Відставання в фізичному розвитку може бути присутнім з народження, але стає очевидним в 2-річному віці. В ранньому дитинстві в більшості дітей погіршуються інтелектуальні здібності і після 7 років діагностують помірну розумову відсталість.

Первинна недостатність яєчників:

Первинна недостатність функції яєчників з підвищеним рівнем гонадотропіну, первинною аменореєю, затримкою статевого розвитку зустрічається у більшості осіб жіночої статі в препубертатному і пубертатному віці.

Підвищений ризик малігнізації:

Це найчастіше лімфоми: В–клітинні лімфоми, Т–клітинні лімфоми. Рідко зустрічаються гліоми, рабдоміосаркоми, медулобластоми.

Поєднанні вади розвитку:

Преаксилярна полідактилія, розщілини губи і піднебіння, гіпоплазія трахеї, підковоподібні нирки, гідронефроз, гіпоспадія, атрезія прямої кишки, дисплазія кульшових суглобів.

Частота:

Ймовірні коливання в межах 1:100000 живонароджених. Синдром Неймеген з найбільшою частотою зустрічається в східній європейсько-слов’янській популяції. Частота носійства в цих популяціях є 1:155.

Діагноз:

• характерні клінічні ознаки прогресуючої мікроцефалії (27-31см у новонароджених) з втратою когнітивних навичок, відставанням в зрості, частими респіраторними інфекціями, підвищеним ризиком злоякісних захворювань, особливо лімфом;
• діагноз підтверджується молекулярно-генетичним аналізом: виявленням гомозиготного носійства варіанту 657dеl5 гена NBSI, локалізованого у довгому плечі 8 хромосоми в ділянці 8q-21 майже в 100% пацієнтів.

Етіологія:  аутосомно-рецесивний тип успадкування.

Лабораторні обстеження:

Клітинний і гуморальний імунодефіцит: в 35% випадків знаходять агаммаглобулінемію, в 20% пацієнтів – дефіцит імуноглубулінна А. Дефіцити Ig G2 і Ig G4 зустрічаються частіше, навіть якщо рівень імуногобуліна G є в нормі. Найбільш частими дефектами клітинного імунітету є зниження СД3+ Т клітин і СД4+ Т клітин.

Хромосомна нестабільність: в 10-50% метафаз PHA–стимульованих лімфоцитів виявляють інверсії 7 хромосоми і транслокації 7 і 14 хромосом. Найчастіше залучаються ділянки : 7p13, 7q35, 14q11, 14q32, які є локусами рецепторів Т-клітин та важких ланцюгів імуноглобулінів.

Чутливість до радіації: клітини пацієнтів, які піддавалися дії іонізуючого опромінення і радіоміметиків in vitro, мають знижену здатність до формування колоній.

Молекулярна діагностика: Можливі 2 типи молекулярно-генетичної діагностики:

• Виявлення варіанту 657del5 гена NBSI, локалізованого у довгому плечу 8 хромосоми в ділянці 8q21; Розвиток синдрому Неймеген пов’язаний з фунціональним дефіцитом білка нібрину (р95), який виникає внаслідок гомозиготного носійства варіанта 657del5, та деяких рідкісних варіантів гена NВS1. Всі уражені особи з Польщі, Греції і України, тестовані на сьогодні, є гомозиготами варіанта 657del5 гена NВS1. 70% пацієнтів, обстежених в Північній Америці, є гомозиготи варіанта 657del5, 15% є гетерозиготи варіанта 657del5 і ще однієї рідкісної мутації, решта 15% є гомозиготами рідкісних мутацій.
• Генетичний аналіз поліморфізму ДНК батьків і дитини (зчеплення генів).

Диференціальний діагноз:

• Часті респіраторні інфекції, відставання в зрості зустрічаються в інших спадкових імунодефіцитах. При агаммаглобулінемії Брутона і важких комбінованих імунодефіцитах також визначають підвищену чутливість до радіації.
• Мікроцефалія, виступаюча середня частина обличчя, затримка розумового розвитку зустрічаються в синдромах Секкеля, Nijmegen breakage syndrome-like disorder.
• Раннє відставання в фізичному розвитку присутнє в захворюваннях, які викликаються дефіцитом гормону росту, дефіцитом тіреоїдних гормонів, при скелетних дизплазіях.
• Пацієнти з лімфомами, які виявлені в 3-річному віці повинні уважно обстежуватись, тому що традиційні дози опромінення, які використовують в радіотерапії можуть бути потенційно небезпечні для хворих з синдромом Неймеген (NBS1).

Ризик для членів сім’ї:

• Батьки дітей з синдромом Неймеген є  гетерозиготними носіями варіанта 657del5 та деяких рідкісних варіантів гена NBSI . Є повідомлення про підвищений ризик злоякісних захворювань у батьків.
• Ризик синдрому Неймеген в потомстві оцінюється як для захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування.

Пренатальна діагностика:

Біопсія ворсин хоріона в 9-11 тижнів гестації, амніоцентез в 16-17 тижнів.

Лікування:

Специфічна терапія не розроблена. Проводиться часткова корекція імунного статусу шляхом замісної терапії внутрішньовенними імуноглобулінами.

У випадку онкологічних ускладнень проводиться поліхіміотерапія за ВFМ-протоколом для лікування лімфом, адаптованим до умов України.

Номер з каталогу МІМ:

251260  Nijmegen breakage syndrome.

Література:

• Carney JP, Maser RS, Olivares H, Davis EM, Le Beau M, Yates JR 3rd, Hays L, Morgan WF, Petrini JH. The hMre11/hRad50 protein complex and Nijmegen breakage syndrome: linkage of double-strand break repair to the cellular DNA damage response. Cell 1998;93(3):477-86.
• Chrzanowska KH, Kleijer WJ, Krajewska-Walasek M, Bialecka M, Gutkowska A, Goryluk-Kozakiewicz B, Michalkiewicz J, Stachowski J, Gregorek H, Lyson-Wojciechowska G, et al. Eleven Polish patients with microcephaly, immunodeficiency, and chromosomal instability: the Nijmegen breakage syndrome. Am J Med Genet 1995;57(3):462-71.
• Van der Burgt I, Chrzanowska KH, Smeets D, Weemaes C. Nijmegen breakage syndrome. J Med Genet 1996;33(2):153-6.
• Varon R, Vissinga C, Platzer M, Cerosaletti KM, Chrzanowska KH, Saar K, Beckmann G, Seemanova E, Cooper PR, Nowak NJ, Stumm M, Weemaes CM, Gatti RA, Wilson RK, Digweed M, Rosenthal A, Sperling K, Concannon P, Reis A. Nibrin, a novel DNA double-strand break repair protein, is mutated in Nijmegen breakage syndrome. Cell 1998;93(3):467-76.
• Wegner RD, Chrzanovska KH, Sperling K, Stumm M. Ataxia-Telangiectasia variants (Nijmegen breakage syndrome). In Ochs HD, Smith CIE, Puch JM. Primary Immunodeficiency Diseases, a molecular and genetic approach. Oxford University Press, Oxford UK. 1999:324-34.
• Синдром Ніймеген: Поради лікаря-генетика /Інститут спадкової патології АМН України. – Львів, 2 с.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 01/08/2024