Муковісцидоз з погляду сімейного лікаря

(Cystic Fibrosis)

О.М. Мислінчук
Лікар-генетик
Рівненського клінічного лікувально-діагностичного центру

Муковісцидоз (МВ) – це генетичне аутосомно-рецесивне моногенне захворювання, обумовлене мутацією гена трансмембранного регулятора. Для нього характерно порушення секреції екзокринних залоз життєво важливих органів з пошкодженням перш за все дихального та шлунково-кишкового трактів, важким перебігом і несприятливим прогнозом.

МВ вперше виділений із групи целіакій венським педіатром Гвідо Фанконі в 1936 році.

Частота народження хворої дитини серед живонароджених складає 1:2000 – 1:2500, що відносить МВ до найбільш поширених спадкових захворювань. До того ж, 4-5% людей є носіями гена МВ.

Після перших описів МВ вважався фатальним захворюванням, тому що більшість дітей не переживало п’ятирічну межу. До 80-х років 80% хворих не досягало 20-річного віку. Але і в сучасних умовах існує різна тривалість життя хворих, що обумовлено різними рівнями розвитку суспільства, розумінням проблеми, ступенем організації спеціалізованих центрів.

У Великобританії, США, Австралії новонародженим з МВ гарантується 40 років життя, в інших розвинутих країнах – в середньому З1 рік, в Латинській Америці – 10 років (95% хворих тут не виявляється), в Росії за результатами роботи Центру Муковісцидозу на базі республіканської дитячої лікарні (Москва) – 16 років.

Етіологія:

Ген розташований на 7-й хромосомі (7q31). Хвороба має аутосомно-рецесивний тип успадкування з різним ступенем експресивності ознак. Тому ризик повторення народження хворої дитини в сім’ї високий і становить 25%.

В одному гені може бути багато мутацій, кожна з яких характерна для певної популяції або регіону. Тяжкий перебіг характерний для гомозигот по дельта – Р508 (основна мутація, яка передбачає заміну фенілаланіну на 508 місці), а також при мутаціях W / 1282 Х, G б542, N 1303К, як самостійних, так і в поєднанні з дельта – F 508. Відносно легкий перебіг МВ спостерігається у дітей з мутаціями R 334W, S 1196X (іноді в поєднанні з дельта F 508).

Але передбачити перебіг хвороби навіть при одній і тій самій мутації малоймовірно. Іноді навіть при ранній діагностиці та адекватному лікуванні швидко і безповоротно змінюються внутрішні органи. В той же час у деяких пацієнтів при пізній діагностиці і лікуванні спостерігається сприятливий перебіг МВ, який дозволяє досягнути дорослого віку. Такий клінічний поліморфізм можна пояснити генетичними особливостями самої дитини, імунними реакціями, тощо.

Патогенез:

Механізм розвитку МВ пов’язаний з дефектами синтезу білка, що виконує роль хлоридних каналів та бере участь у водно-електролітному обміні епітеліальних клітин дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту, підшлункової залози, печінки, репродуктивної системи. У зв’язку з нездатністю дефектного білка виконувати функцію хлоридного каналу, в середині клітини накопичуються іони хлору, змінюється електричний потенціал, сюди ж спрямовуються іони натрію, що обумовлює посилене всмоктування води з навколоклітинного простору. Внаслідок цього згущується секрет більшості залоз зовнішньої секреції, ускладнюється його евакуація, в органах виникають вторинні зміни, які найбільш виражені в бронхо-легеневій системі. В стінках бронхіального дерева розвивається хронічне запалення, формуються бронхіоло – і бронхоектази.

В умовах постійної обструкції в’язким харкотинням і зростаючої деструкції легеневої паренхіми бронхоектази стають розповсюдженими, наростає гіпоксія, розвивається легенева гіпертензія і, так зване, “легеневе серце”.

Бронхолегеневі зміни переважають в клінічній картині МВ і визначають прогноз у 95% пацієнтів. Проте МВ являє собою системне захворювання з ушкодженням шлунково-кишкового тракту і, як наслідок – серця та інших життєво важливих органів.

Клінічна картина:

Виразний поліморфізм МВ визначає різні варіанти його перебігу. У дітей перших місяців життя МВ можна запідозрити при наявності вроджених ателектазів, лобарної пневмонії, бронхіту з сухими та вологими хрипами (більше 2-3 тижнів), бронхіоліту, кашлю протягом більше, ніж 2-3 тижнів, навіть при відсутності хрипів в легенях.

В 8 – 20% випадків МВ маніфестує з меконіального ілеуса з можливим переходом в меконіальний перитоніт. В менш трагічних випадках випорожнення дуже об’ємні, з сильним неприємним запахом, “жирні”. В 1/3 хворих спостерігається випадіння прямої кишки, але при призначенні адекватної дози травних ферментів загроза анального пролапсу незначна.

Для дітей шкільного віку характерні кишкові коліки, здуття живота, повторна блювота; при обстеженні таких дітей в черевній порожнині пальпуються щільні “утвори”.

В деяких випадках розвивається симптоматика бронхіальної астми, при детальному обстеженні виявляється невелика ядуха, збільшення об’єму грудної клітки (в основному за рахунок передньо-заднього розміру). Незначне, але постійне зменшення екскурсії грудної клітки. Як наслідок перевантаження малого кола кровообігу розвивається “легеневе серце”, а хронічна гіпоксія, в свою чергу, призводить до деформації кінцевих фаланг пальців по типу “барабанних паличок” і нігтів по типу “годинникових скелець”.

Ураження підшлункової залози обумовлюється синдромом мальабсорбції з дистрофією та “жирними” випорожненнями у великій кількості. На пізній стадії розвивається цукровий діабет.

У 13% хворих змішаною та кишковою формами МВ розвивається цироз печінки (типовий для мутації W1282X). В половині випадків виявляють біліарний цироз з портальною гіпертензією. Загалом клінічні, лабораторні, інструментальні і морфологічні зміни печінки знаходять у 86% хворих.

У зв’язку з тим, що ушкоджуються всі органи, які мають слизопродукуючі залози, типовим є колітичний синдром, хронічний холецистит, сінусити.

Діагностичний критерій МВ у новонароджених – відсутність прибавки маси тіла до 14 днів від народження:

Критеріями діагностики МВ в грудному віці є симптоми меконіальної кишкової непрохідності (відсутність випорожнень, блювота з жовчю, здуття живота, перітонеальні симптоми, погіршення загального стану), респіраторний синдром, гіпотрофія 2 – 3 ступенів (незважаючи на підвищений апетит), синдром мальабсорбції (особливо при переводі дитини на штучне та змішане вигодовування).
Загальними симптомами, по яких можна запідозрити МВ, є дистрофія і відставання у фізичному розвитку, рецидивуючі хронічні захворювання органів дихання, поліпи носа, стійкий хронічний гайморит, хронічний бронхіт, рецидивуючий панкреатит, синдром мальабсорбціЇ з “жирними” випорожненнями, диспепсичні порушення неясної етіології, кровохаркання, цироз печінки, азооспермія, зниження фертильності у жінок, дихальна недостатність.
Найбільш доступним для діагностики МВ є потовий тест (іонофорез з пілокарпіном). Підвищення хлоридів поту в концентрації більше 100 мекв/д обумовлює вірогідний діагноз; більше 40 мекв/д – для грудних дітей, більше 60 мекв/д – ймовірний. Для постановки остаточного діагнозу пілокарпінова проба має бути позитивною не менше трьох раз і, при цьому, завчасно необхідно виключити заняття спортом та будь-яке інше, що призводить до підвищення потовиділення.

Потову пробу необхідно проводити кожній хронічно кашляючій дитині.

Для діагностики МВ має значення визначення хімотрипсину у випорожненнях. Для його визначення необхідно не менше, ніж за 3 дні до обстеження відмовитись від прийому травних ферментів. При МВ концентрація хімотрипсину знижена (ця проба нестандартизована, нормативні значення розробляються в конкретній лабораторії). В даному випадку диференційна діагностика проводиться з екзокринною панкреатичною недостатністю будь-якого генезу, синдромом Швахмана, станом після резекції шлунку по Більрот ІІ, білковим дефіцитом.
При МВ визначають кількість жирних кислот у випорожненнях. Проміжне значення – 20-25 ммоль/день (в нормі менше 20 ммоль/день). Проба позитивна при зниженні екзокринної функції не менше, ніж на 75%. Диференційна діагностика проводиться з дефіцитом кон’югованих кислот в тонкому кишківнику (як умова емульгації жирів з їх наступною ферментацією ліпазою), печінковою недостатністю, непрохідністю жовчних шляхів, бактеріальною контамінацією тонкого кишківника з посиленим гідролізом жовчних кислот, з ілеітом, інтестінальними лімфомами, хворобою Уіпля, синдромом мальабсорбції при целіакії, харчовою алергією, прискореним пасажем їжі при діареях, карциноїдному синдромі, гіпертиреозі.
Найбільш чутливою та специфічною є ДНК діагностика. Помилкові результати отримуються в 0,5-3% випадків. ДНК діагностика МВ виправдана для тих країн, де частота дельта – 508 вище 80%. Вважається, якщо жодна із 10 “локальних” мутацій не виявляється на тій чи іншій алелі хромосоми дитини, а шлюб батьків не кровноспоріднений, ймовірність МВ у даного пацієнта практично незначна. ДНК-обстеження батьків та інших членів родини без клінічних ознак хвороби недоцільне, за винятком випадків пренатальної діагностики.
Пренатальна ДНК-діагностика можлива на основі дослідження навколоплідних вод, тканин плаценти в ІІ триместрі вагітності та є необхідною у зв’язку з високим ризиком повторення народження хворої дитини в сім’ї (25%).
Проведення масового скрінінгу затруднене у зв’язку з тим, що в даний час ідентифікації доступно біля 75% мутантних хромосом, але можливе проведення каскадного скрінінгу, коли в центрі обстеження знаходиться родина хворого.

Лікування:

Лікування МВ потребує комплексного підходу і повинно включати в себе:

застосування засобів, що покращують дренажну функцію бронхів;
антибактеріальну терапію (постійні профілактичні курси);
протизапальні засоби;
замісну ферментотерапію.

Харчовий раціон повинен перевищувати вікові норми калоражу на 10-15%, на початкових етапах необхідне обмеження жирів, але при адекватній замісній ферментотерапії ця вимога не звучить так категорично. Обов’язкове введення полівітамінів, мікроелементів.

Передусім проводиться корекція лікувально-реабілітаційного режиму. Необхідно ефективно очищувати бронхіальне дерево від в’язкого харкотиння, боротися з інфекцією та забезпечити нормальний фізичний розвиток дитини.

Кінезотерапія включає постуральний дренаж, позиційний масаж, клопф-масаж, але ефективніше застосування форсованої експіраторної техніки, аутогенного дренажу.

При перших симптомах активації запалення призначають антибіотики курсом по 2-3 тижня.

Необхідним атрибутом терапії МВ є муколітики, які призначають як per os, так і в інгаляціях (ацетилцистеїн 50-200 мг 3 рази на добу).

Нормальний нутритивний статус – важлива мета в лікуванні дітей з МВ. Тому необхідна постійна ферментотерапія. Ефективні (по наростаючій) панкреатин, мезим-форте, ферменти з РН-чутливою оболонкой – креон, котазим, панцитрам.

Новими напрямками в лікуванні МВ є:

застосування нестероїдних протизапальних препаратів (ібупрофен);
альтернуючі курси кортикостероїдів (у дітей раннього віку з клінічно вираженою бронхіальною обструкцією);
амілорід, блокатор натрію, АТФ, які відкривають альтернативні хлоридні канали, антитрипсин, сироватковий лейкоцитарний інгібітор протеаз.

Можна виділити ступені комплексного лікування МВ в залежності від рівня фінансування:

Фундаментом успішної терапії є дієта, ферменти, вітаміни, фізіотерапія, чисте повітря, взаємодія в асоціації “лікар – сім’я – хворий”.
Хороший контроль астми, звичайні антибіотики.
Специфічні антибіотики внутрішньовенно та в інгаляціях.
ДНК-аза і амілорід.
Трансплантація легень і генна терапія.

Диспансерний нагляд за хворими на МВ включає:

1 раз в 3 місяці – антропометрія, дослідження функцій зовнішнього дихання, загальний аналіз крові та сечі, копрограма, аналіз харкотиння на флору та чутливість до антибіотиків;
не рідше 1 разу в рік – рентгенографія органів грудної клітки, визначення кісткового віку, біохімічні та імунологічні дослідження, ехокардіографія, ультразвукове дослідження.

Формою активного спостереження є денний стаціонар.

Поради для батьків:

Різні продукти потребують різної кількості ферментів для перетравлювання. Важливо додатково приймати ферменти, коли дитина їсть жирну їжу. Але крохмаль, білки та жиророзчинні вітаміни також потребують певної кількості ферментів. Найкращій спосіб дізнатися, чи достатню дозу ферментів приймає дитина – подивитися, чи не вздутий у неї живіт, чи не болить в неї бік, чи немає в неї об’ємних випорожнень з неприємним запахом. Проте тільки лікар визначить кількість капсул ферментів, необхідних для засвоєння їжі.
Ферменти необхідно приймати одночасно з їжею. При цьому гранули не слід розжовувати.
Ферменти особливо важливі, коли дитина захворіла. Наприклад, при загостренні бронхо – легеневого процесу, коли необхідно підтримувати енергетичний баланс. Іноді, коли дитина захворіла, і їй не хочеться їсти, можуть бути дуже корисні висококалорійні напої та молоко.
Велике значення має фізіотерапія. Вона починається з дихальних вправ, які мають бути двох типів:
- Контроль дихання – при вдосі животик дитини повинен значно збільшитися. Далі видихнути так, щоб він набув звичайних розмірів. Робити вдохи та видохи треба правильно.
- Глибоке дихання – зробити глибокий вдих, щоб нижня частина грудної клітки збільшилась та розширилась. Після цього видихнути так, щоб грудна клітка була звичайних розмірів.
Цикли активного дихання проводяться в порціях постурального дренажу (чи нахильного положення) – верхня середина ліва та права, нижня ліва та права.

Таким чином, об’єднані зусилля педіатрів, терапевтів, пульмонологів, гастроентерологів, генетиків, дієтологів, психологів, за умови ранньої діагностики та адекватної терапії вже на сучасному етапі суттєво змінюють прогноз МВ.

Номер з каталогу МІМ:

602421 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; CFTR.
219700 Cystic Fibrosis; CF.
603855 Cystic Fibrosis Modifier 1; CFM1.
219721 Cystic Fibrosis with Helicobacter Pylori Gastritis, Megaloblastic Anemia, and Mental Retardation.

Літературні джерела:

Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease. A clinical and pathologic study. Am J Dis Child 1938;56:344-99.
Cystic Fibrosis Foundation. 1995. Patient Registry 1994 Annual Data Report. Bethesda, Maryland.
Cystic Fibrosis Trust. Management of cystic fibrosis in adults. UK. 1995.
Davis PB, et al. Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1229-56.
Govan JWR, et al. Evidence of transmission of Pseudomonas cepacia by social contact in cystic fibrosis. Lancet 1993;342:15.
Hodson ME. Aerosolized dornase alfa (rhDNase) for therapy of cystic fibrosis. Am J 1995;151:70-4.
Konstan MW, et al. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. 1995.
Kotloff, Zuckerman. Lung transplantation for cystic fibrosis: special considerations. Chest March 1996;109(3):787-98.
Niolaizik WH, MH. Schoni. Pilot study to assess the effect of inhaled corticosteroids on lung function in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1996;128:271-4.
Pryor JA and Webber BA. Physiotherapy for cystic fibrosis-which technique? Physiotherapy 1992;78:105-8.
Southern KW. Gene therapy for cystic fibrosis: current issues. Brit J Hosp Med 1996;55(8):495-9.
Taussig LM. The reproductive system. In: Cystic Fibrosis /Brugman, S. M. (Еd. L. M. Taussig), Thieme-Stratton, New York 1984;324-7.
Van Haren EHJ, et al. Bronchodilator response in adult patients with cystic fibrosis: effects on large and small airways. Eur J Respir Dis 1991;4:301-7.
Warner JO, et al. Cystic fibrosis in children, in Respiratory Medicine (second edition), London 1995:1330-40.
Webb AK. The treatment of pulmonary infection in cystic fibrosis. Scand J Infect Dis Suppl 1995;96:24-7.
Капранов Н. И. Рачинский С. В. Муковисцидоз.- М, 1995.
Петрова Н. В. Материалы научно-практической конференции РДКБ. – М, 1995.- C. 96.
Потапова О. Ю. Автореферат – Молекулярно-генетический анализ кистозного фиброза в России – Спб, 1994.- С. 24.
Чучалин А. Г., Самильчук Е. И. Муковисцидоз – состояние проблемы //Тер. архив. – 1993.- № 65 (3).- C.3-8.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 15/02/2002

Дивіться також:

Діагностика, лікування та профілактика муковісцидозу (методичні рекомендації)