Синдром МакК’юна-Олбрайта

(McCune-Albright Syndrome)

Наталія Олегівна Зимак-Закутня
Завідуюча Хмельницькою
медико-генетичною консультацією

Синоніми: поліостотична фіброзна дисплазія.

Вперше захворювання описане незалежно МакК’юном (McCune) і Брач (Bruch) у 1937 році та Олбрайтом (Fuller Albright, 1937, 1938). Пізніші дослідження розширили його клінічний спектр: окрім кісткових, шкірних та проявів з боку яйників, описані ураження інших ендокринних залоз, а також серця, печінки. Lichtenstein (1938) запропонував назву “поліостотична фіброзна дисплазія”, підкреслюючи характер скелетних уражень при синдромі.

Основні діагностичні критерії:

фіброзна дисплазія;
шкірна гіперпігментація;
автономна ендокринна гіперфункція;
передчасне статеве дозрівання.

Етіологія та патогенез:

Синдром МакК’юна-Олбрайта виникає внаслідок постзиготичної соматичної мутації у гені GNAS1 (OMIM #139320 Gnas Complex Locus; GNAS), що кодує альфа-субодиницю стимулючого G-білка (Gsa). Останній, з’єднуючи рецептори поверхні клітин з інтрацелюлярними білками, активізує або інактивує сигнальні каскади. Стимулючий G-протеїн активується у момент зв’язування гормону чи іншого ліганду з клітинними рецепторами. Активована Gsa-субодиниця, відщеплюючись від рецептора, натомість зв’язується з аделатциклазою, стимулючи підвищення рівня внутрішньоклітинного циклічного аденозин-монофосфату (цАМФ). Gsa-субодиниця інактивується, повторно зв’язується з рецептором і стає знову доступною для гормонально опосередкованої реактивації.

Специфічна мутація, що зумовлює розвиток синдрому МакК’юна-Олбрайта, зачіпає сайт, відповідальний за інактивацію Gsa-субодиниці, внаслідок чого одного разу активована альфа-субодиниця G-протеїну залишається активною протягом тривалого часу, незважаючи на відсутність прямої гормональної стимуляції рецепторів, що, відповідно, приводить до постійно підвищеного рівня внутрішньоклітинного цАМФ. А це, у свою чергу, посилює мітоз та стимулює обмінні процеси у клітині.

Специфічний фенотип формуватиметься залежно від типу клітин та тканин, що містять мутацію:

тривале підвищення активності Gsa-субодиниці у меланоцитах зумовлює появу характерної гіперпігментації у вигляді плям кольору кави з молоком;
постійна стимуляція пострецепторного сигнального каскаду цАМФ у фолікулах яйників приводить до формування кіст, продукування естрогенів та формування гонадотропін-незалежного передчасного статевого дозрівання.

Подібний механізм (підвищення рівня інтрацелюлярного цАМФ) пояснює усі інші ендокринні та неендокринні прояви синдрому МакК’юна-Олбрайта.

Чим раніше в ембріогенезі виникла мутація, тим більша кількість тканин буде уражена, оскільки кожна дочірня клітина мутантної нестиме таку ж зміну. Відповідно, при більш пізньому виникненні мутації формуються локальні, обмежені ураження з неповним (2 чи 3 класичні прояви) та м’якшим перебігом захворювання. Результатом мутації, котра виникає після завершення диференціації на специфічні клітинні лінії, буде розвиток аденом (подібні мутації виявлені у соматотрофних аденомах гіпофіза, ізольованих гіперфункціонуючих вузлах щитовидної залози).

Gsa-мутація у гермінативних клітинах летальна, саме тому не спостерігається аутосомно-домінантна передача захворювання.

Діагностика:

Діагностика синдрому МакК’юна-Олбрайта базується на наявності щонайменше двох фенотипових проявів, пов’язаних з активацією Gsa-мутації.

Передчасне статеве дозрівання, зумовлене надлишком естрогенів: ріст молочних залоз, менструальні кровотечі (іноді на 1-му році життя), розвиток статевого оволосіння.
Фіброзна дисплазія із широким спектром фенотипових проявів – від незначних, із асимптоматичним перебігом, до виражених деформацій трубчастих кісток, хребта, черепа. Останні особливо проблематичні, оскільки можуть приводити до втрати зору, слуху. Кісткові ураження мають тенденцію до одностороннього розташування.
Гіперпігментація шкіри типу “плям кольору кави з молоком” – неправильних контурів пігментовані макули (від світло- до темно-коричневого кольору), що мають схильність до сегментарної, переважно однобічної локалізації. Обриси “плям кольору кави з молоком” неправильні, часом їх порівнюють з контуром узбережжя Майн, на відміну від гіперпігментацій при нейрофіброматозі, котрі, здебільшого, менших розмірів та правильніших контурів (порівнюють із контуром узбережжя Каліфорнії).
Гіпертиреоз як прояв гіперметаболічного стану: тахікардія, гіпертензія, тремор, безсоння, схуднення.
Виражена гіпофосфатемія (нечасто) з проявами рахіту: викривлення ніг, рахітичні зміни ребер, низький зріст.
Синдром Кушинга розвивається також відносно рідко: затримка росту, зниження м’язового тонусу, кушингоїдність обличчя, артеріальна гіпертензія.
Гіперпродукція гормону росту аденомою гіпофіза також приводить до розвитку гіпертензії, зниження м’язового тонусу, проте на фоні значного збільшення ростових параметрів (аж до гігантизму або акромегалії у старшому віці).

Лабораторні обстеження:

Визначення рівня естрадіолу, ФСГ, ЛГ у сироватці крові: підвищення естрадіолу на фоні зниженого рівня гонадотропних гормонів гіпофіза свідчить на користь гонадотропін-незалежного передчасного статевого розвитку, властивого синдрому МакК’юна-Олбрайта. Оскільки, секреція естрогенів має пульсуючий характер, це іноді вимагає повторних обстежень для виявлення цих відхилень. Віддиференціювати передчасне статеве дозрівання центрального генезу допомагає ЛГ-рілізінгфактор-стимулюючий тест (пригнічення або різке зниження рівня ФСГ, ЛГ після введення фактрілу характерне для синдрому МакК’юна-Олбрайта).
Підвищення рівня сироваткового кортизолу при зниженні АКТГ. Для диференціювання АКТГ-залежної та АКТГ-незалежної гіперпродукції кортизолу рекомендується проведення дексаметазонового тесту.

Тип успадкування: спорадичні випадки.

Популяційна частота:

Точні дані відсутні. Синдром МакК’юна-Олбрайта – відносно рідкісне, спорадичне генетичне захворювання.

Співвідношення між статтю:

Гонадотропін-незалежне передчасне статеве дозрівання набагато частіше спостерігається в осіб жіночої статі. Інші ж клінічні прояви синдрому зустрічаються з однаковою частотою у осіб обох статей.

Вік маніфестації:

У важких випадках, що супроводжуються множинними ендокринними ураженнями, діагностика можлива уже незадовго після народження. Повідомлялось про гіпертиреоз, синдром Кушинга у неонатальному періоді. Фіброзна дисплазія, пігментація, гіпофосфатемія також, зазвичай, розвиваються у ранньому дитячому віці. Передчасне статеве дозрівання описане навіть у 4-місячної дівчинки, проте здебільшого це трапляється після 1 року життя.

Гонадотропін-продукуючі аденоми гіпофіза та функціональні тиреоїдні аденоми, зумовлені Gsa-мутацією, можуть виявлятись у будь-якому віці.

Генетичний ризик: для сибсів та потомства уражених осіб невисокий.

Диференційна діагностика:

гігантизм та акромегалія;
Синдром Кушинга та побічна дія терапії глюкокортикоїдами;
гіпертиреоз;
гіпофосфатемічний рахіт;
нейрофіброматоз;
передчасне статеве дозрівання центрального генезу.

Лікування та нагляд:

Передчасне статеве дозрівання: агоністи гонадотропін-рілізинггормону неефективні, враховуючи його гонадотропін-незалежний характер. Основним препаратом є тестолактон – інгібітор ароматази (блокує перетворення тестостерону у естрадіол, таким чином знижуючи рівень циркулюючих естрогенів). Хірургічного втручання зрідка потребують кісти яйників великих розмірів, однак, зрозуміло, що це є виключно паліативним заходом, оскільки при існуючій гіперестрогенії зберігається причина рецидивування кіст. Отож, хірургічне лікування не рекомендується для лікування передчасного статевого дозрівання при синдромі МакК’юна-Олбрайта.

Необхідний ретельний нагляд дитячого ендокринолога з тривалим моніторингом зросту та розвитку: підвищений рівень естрогенів сприяє передчасному закриттю зон росту, зменшуючи кінцевий ріст пацієнтів. До того ж, рання естрогенна стимуляція може зумовити активізацію гіпоталамічно-гіпофізарно-яйникової вісі з розвитком гонадотропін-залежного передчасного статевого дозрівання.

Фіброзна дисплазія: на жаль, ефективні методи медикаментозної терапії відсутні. Обнадійливими видаються останні повідомлення про застосування біфосфонатів, особливо щодо зменшення больових проявів та запобігання прогресуванню кісткових уражень. У випадку виникнення переломів часто необхідне хірургічне втручання. Пацієнти потребують нагляду дитячого ортопеда. Прогресуючі деформації, виражений больовий синдром можуть свідчити про патологічні переломи і вимагати відповідного ортопедичного втручання. При ураженні кісток черепа необхідний регулярний контроль гостроти та полів зору, а також сурдологічне обстеження.

Гіпертиреоз: особливого нагляду потребують діти, що перенесли тиреоїдектомію чи лікування радіоактивним йодом. Оскільки тиреоїдні гормони життєво важливі для нормального розвитку та функціонування мозку, такі пацієнти повинні проходити обстеження ендокринолога із визначенням гормонів щитовидної залози щоквартально, і лише після 3 років припустимо зменшити частоту відвідувань до 1 разу на 4-6 місяців.

Гіпофосфатемічний рахіт: лікування вираженої гіпофосфатемії аналогічне лікуванню Х-зчепленого гіпофосфатемічного рахіту – додавання фосфатів (1,5-2,5 г/добу у 5 прийомів) разом із кальцитріолом (0,25–0,5 мг/добу).

Інфантильний синдром Кушинга: у зв’язку з відсутністю ефективних медикаментозних методів лікування АКТГ-незалежного синдрому Кушинга, єдиною рекомендацією залишається двобічна адреналектомія із подальшою замісною терапією глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами.

Гігантизм/акромегалія: найефективнішим є лікування гонадотропінпродукуючих аденом. Варто пам’ятати, що променева терапія може спричиняти виникнення саркоматозних змін в оточуючих фіброматозно змінених кістках черепа. Застосовується також (із змінним успіхом) октреотид – аналог соматостатину тривалої дії. До хірургічного лікування вдаються лише у випадку ураження аденомою зорових трактів.

Пренатальна діагностика: специфічна не розроблена.

Прогноз: життя при вчасній діагностиці та адекватному лікуванні сприятливий.

Профілактика: профілактичні заходи передбачають переважно попередження можливих ускладнень.

Номер з каталогу МІМ:

174800 Mccune-Albright Syndrome; MAS.

Література:

Abs, R.; Beckers, A.; Van de Vyver, F. L.; De Schepper, A.; Stevenaert, A.; Hennen, G.: Acromegaly, multinodular goiter and silent polyostotic fibrous dysplasia: a variant of the McCune-Albright syndrome. J. Endocr. Invest. 13: 671-675, 1990.
Albright, F.; Butler, A. M.; Hampton, A. O.; Smith, P.: Syndrome characterized by osteitis fibrosa disseminata, areas of pigmentation and endocrine dysfunction, with precocious puberty in females: report of five cases. New Eng. J. Med. 216: 727-746, 1937.
Albright, F.; Scoville, B.; Sulkowitch, H. W.: Syndrome characterized by osteitis fibrosa disseminata, areas of pigmentation, and a gonadal dysfunction: further observations including the report of two more cases. Endocrinology 22: 411-421, 1938.
Axelrod, L.: Bones, stones and hormones: the contributions of Fuller Albright. New Eng. J. Med. 283: 964-970, 1970.
Bianco, P.; Kuznetsov, S. A.; Riminucci, M.; Fisher, L. W.; Spiegel, A. M.; Robey, P. G.: Reproduction of human fibrous dysplasia of bone in immunocompromised mice by transplanted mosaics of normal and Gs-alpha-mutated skeletal progenitor cells. J. Clin. Invest. 101: 1737-1744, 1998.
Chanson, P.; Dib, A.; Visot, A.; Derome, P. J.: McCune-Albright syndrome and acromegaly: clinical studies and responses to treatment in five cases. Europ. J. Endocr. 131: 229-234, 1994.
Comite, F.; Shawker, T. H.; Pescovitz, O. H.; Loriaux, D. L.; Cutler, G. B., Jr.: Cyclical ovarian function resistant to treatment with an analogue of luteinizing hormone releasing hormone in McCune-Albright syndrome. New Eng. J. Med. 311: 1032-1036, 1984.
Feuillan, P. P.; Foster, C. M.; Pescovitz, O. H.; Hench, K. D.; Shawker, T.; Dwyer, A.; Malley, J. D.; Barnes, K.; Loriaux, D. L.; Cutler, G. B., Jr.: Treatment of precocious puberty in the McCune-Albright syndrome with the aromatase inhibitor testolactone. New Eng. J. Med. 315: 1115-1119, 1986.
Feuillan, P. P.; Jones, J.; Oerter, K. E.; Manasco, P. K.; Cutler, G. B., Jr.: Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)-independent precocious puberty unresponsive to LHRH agonist therapy in two girls lacking features of the McCune-Albright syndrome. J. Clin. Endocr. Metab. 73: 1370-1373, 1991.
Giovannelli, G.; Bernasconi, S.; Banchini, G.: McCune-Albright syndrome in a male child: a clinical and endocrinologic enigma. J. Pediat. 92: 220-226, 1978.
Hall, R.; Warrick, C.: Hypersecretion of hypothalamic releasing hormones: a possible explanation of the endocrine manifestations of polyostotic fibrous dysplasia (Albright’s syndrome). Lancet I: 1313-1316, 1972.
Jones K.L. Smith’s recognizable patterns of human malformation. W.B. Saunders company. 1988:372–374.
Lichtenstein, L.: Polyostotic fibrous dysplasia. Arch. Surg. 36: 874-898, 1938.
McCune, D. J.; Bruch, H.: Progress in pediatrics: osteodystrophia fibrosa. Am. J. Dis. Child. 54: 806-848, 1937.
Nager, G. T.; Holliday, M. J.: Fibrous dysplasia of the temporal bone: update with case reports. Ann. Otol. Rhinol. Laryng. 93: 630-633, 1984.
Olsen, B. R.: A rare disorder, yes; an unimportant one, never. (Editorial) J. Clin. Invest. 101: 1545-1546, 1998.
Reitzik, M.; Lownie, J. F.: Familial polyostotic fibrous dysplasia. Oral Surg. 40: 769-774, 1975.
Schwindinger, W. F.; Francomano, C. A.; Levine, M. A.: Identification of a mutation in the gene encoding the alpha subunit of the stimulatory G-protein of adenylyl cyclase in McCune-Albright syndrome. Proc. Nat. Acad. Sci. 89: 5152-5156, 1992.
Syndromes of the head and neck (fourth edition) by Robert J. Gorlin, M.Michael Cohen, Raol C. M. Hennekam, Oxford University Press. 2001:334-337.
Weinstein, L. S.; Shenker, A.; Gejman, P. V.; Merino, M. J.; Friedman, E.; Spiegel, A. M.: Activating mutations of the stimulatory G protein in the McCune-Albright syndrome. New Eng. J. Med. 325: 1688-1695, 1991.
Yoshimoto, M.; Nakayama, M.; Baba, T.; Uehara, Y.; Niikawa, N.; Ito, M.; Tsuji, Y.: A case of neonatal McCune-Albright syndrome with Cushing syndrome and hyperthyroidism. Acta Paediat. Scand. 80: 984-987, 1991.