Синдром Леша-Ніхана

(Lesch-Nyhan Syndrome)

Світлана Олександрівна Калинка
Тетяна Іванівна Христюк
Лікарі-генетики
Волинського обласного дитячого територіального медичного об’єднання

Синоніми:

Дефіцит гіпоксантингуанінфосфорибозілтрансферази
HPRT I Deficiency
HPRT Deficiency, Neurologic variant, included
Первинна Х–зчеплена гіперурікемія
Lesch–Nyhan Syndrome, Neurologic variant, included

Мінімальні діагностичні критерії:

Підвищення рівня сечової кислоти в крові і сечі, хореоатетоз, спастичні парези (паралічі), розумова відсталість, аутоагресія, уратні камені.

Біохімія:

Синдром Леша–Ніхана обумовлений порушенням метаболізму пуринових основ в результаті генетично обумовленого дефіциту фермента гіпоксантин-гуанінфосфорибозілтрансфераза.

Гіпоксантин-гуанінфосфорибозілтрансфераза (ГФРТ; HPRT) здійснює перетворення пуринових основ – гуаніну і гіпоксантину в відповідні мононуклеотиди- ІМФ і ГМФ при участі 5-фосфорибозил-1-пірофосфату. Ці реакції вважаються альтернативними шляхами метаболізму для гіпоксантину і гуаніну, що приводить до утворення сечової кислоти, кінцевого продукту пуринового обміну, яка надалі виділяється незміненою з сечею. Субстрати і продукти реакції є регуляторами інших ферментів пуринового обміну, отже HPRT багатоступінчато впливає на пуриновий метаболізм. Повну втрату активності гена HPRT зазвичай знаходять у хлопчиків з виразним синдромом Леша-Ніхана, хоча деяка неврологічна симптоматика є присутня в приблизно 20% пацієнтів з частковим дефіцитом гена HPRT. В інших осіб з частковим дефіцитом (Kelley–Seegmiller syndrome) виявляють тільки гіперурикемію і подагру.

Патогенез:

Нейрохімічні дослідження виявили наполовину знижений рівень допаміну. Цей специфічний дефіцит в системі базальних ядер допаміну може бути причиною розвитку поведінкових порушень. Ця зона мозку є високозалежною від активності HPRT в підтриманні пуринового пула та функції синапсів і є регулятором пуринових нуклеотидів. У пацієнтів з дефіцитом HPRT також розвивається подагра. Це є прямо зв’язане з зростанням de novo пуринового синтезу, що з’являється через відсутність інгібування продуктами HPRT реакції. Надлишок пуринів перетворюється в сечову кислоту. Тканини з високими концентраціями уратів, особливо нирки і суглоби є схильні до кристалів спричиненого пошкодження. Наявний частковий дефект адренокортикальної 11ß-гідроксилази.

Клінічні ознаки:

Зріст. При народженні зріст є нормальним, але після другого року життя одночасно з неврологічними змінами з’являється затримка зросту. Маса і зріст старших пацієнтів менша 3-ох перцентилей. Може траплятись затримка кісткового віку, статевого розвитку, мікроцефалія.

Неврологічна симптоматика. Пацієнти не розпізнаються клінічно, доки не з’являється неврологічна симптоматика. Помірна затримка моторного розвитку і гіпотонія стають помітними приблизно з 4-6-місячного віку. Деякі діти мають вивих кульшових суглобів, не є рідкістю дисфагія. Хореоатетоз розвивається у всіх пацієнтів, але також виявляють інші неспецифічні неврологічні ознаки, включаючи опістотонус (89%), клонус стоп (58%), виражену дистонію (21%). Хоча самопошкодження є присутнє у всіх випадках, винятки можливі. Середній вік прояву для аутоагресії з пошкодженнями є приблизно 2 роки, можлива широта розходжень (4 місяці – 4 роки) і в деяких випадках затримка проявів до 2-ї декади життя. Самопошкодження найчастіше проявляються укусами губ, язика, пальців рук і плеч. Біль є відчутним, але ушкодженням можна перешкоджати фізичними обмеженнями. Інші порушення поведінки включають удари головою і підборіддям, які приводять до ушкоджень вух і носа, і агресивну поведінку по відношенню до інших людей (кусання, биття, брикання, щипання). Розумова відсталість проявляється інтелектуальним недорозвитком різного ступеню (IQ 40-80), але описані випадки нормального інтелекту. Більшість дітей розмовлятимуть, але мова є завжди дизартричною.

Гіперурикемія і подагра. Концентрація сечової кислоти в сечі є завжди підвищеною. В більшості пацієнтів (95%) виявляють оранжевий пісок і кристали до проявів неврологічної симптоматики. Нелікована гіперурикемія може прогресувати до нефролітіазу (гематурія), обструктивної уропатії, і постійного ушкодження нирок. Це основна причина смерті нелікованих пацієнтів в першій декаді життя. Подагричні артрити є рідкісні але описані інші ознаки подагри, включаючи вушні тофи, підшкірні подагричні вузлики.

Поєднані ознаки. Мегалобластна анемія, тестикулярна атрофія, часті інфекції.

Диференціальний діагноз:

Самопошкоджуюча поведінка зустрічається не тільки при синдромі Леша-Ніхана, але й при інших станах, які включають неспецифічну розумову відсталість, аутизм, синдром Ретта, синдром Корнелії деЛанге, Туретта синдром, сімейну дизавтономію, нейроакантоз і деякі психічні стани. Але кусання пальців та губ більш характерне для синдрому Леша-Ніхана. Описані особи з станами, подібними за клінічними ознаками до синдрому Леша-Ніхана, але без дефекту фермента. Протилежно, в удавано здорових пацієнтів з гематурією, епізодами олігурії і азотемії знаходять варіанти гена HPRT. Повідомлено про незвичайні варіанти з легкою розумовою відсталістю, спастичною ходою, ознаками пірамідальної недостатності, затримкою зросту, проксимальним розташуванням великого пальця, клинодактилією V пальців.

Лабораторні дослідження:

Дослідження гена (HPRT) ензима в фібробластах шкіри, лізаті волосяних стержнів чи клонах лімфоцитів можна використати для ідентифікації гетерозиготних і гемізиготних станів.

Підвищення співвідношення сечова кислота/креатинін в ранковій сечі в 2-5 разів використовують як скринінг-тест для виявлення осіб з недиференційованими неврологічними ознаками. Це співвідношення сечі є важливим для підтвердження Леша-Ніхана синдрому і інших гіперурикемічних станів.

Сивороткові урати підвищені, але не вище 10% в періоді дитинства.

Частота:

Приблизно 1:100000 хлопчиків. На даний час повідомлено про більш ніж 250 пацієнтів.

Етіологія:

Леша-Ніхана синдром є Х–зчепленим захворюванням, в більшій мірі обмеженим чоловічою статтю. Хоча повністю уражені жінки описані, в деяких це пояснюється надмірною лайонізацією, в інших можливо уніпаретальною дисомією. Жінки-гетерозиготи мають дві клітинні популяції, але майже завжди виявляється нормальна активність ензима в крові.

Генне картування:

Ген (ГФРТ; HPRT) локалізується на довгому плечі Х-хромосоми в сегменті q26-q27.2. Ген гіпоксантин-гуанінфосфорибозілтрансфераза по протяжності складає біля 44 кілобаз і розділяється 8 інтронами на 9 екзонів.

Молекулярно-генетична діагностика:

Мутації гена є гетерогенні і можуть впливати на вираження ензима, каталізуючи активність чи стабільність протеїна. Більшість виявлених мутацій (71%) є міссенс, нонсенс і фрамшіфт мутації, малі делеції і інсерції. Будь-яка виявлена мутація є підтверджена в геномній ДНК ампліфікацією полімеразної ланцюгової реакції і секвенуванням екзона, в якому мутація розміщена.

Ризик для членів сім’ї:

Батьки пробанда:

Батько ураженого хлопчика не є носієм мутантного гена і не має захворювання.
Жінка, яка має ураженого сина і родича по материнській лінії, є облігатним носієм.
Жінка, яка має більш ніж одного ураженого сина і яка не має мутації гена HPRT, що є присутнім в її синів, може мати гермінативний мозаїцизм.
Жінка, яка має ураженого сина, виявленого вперше в її родині, може мати 2/3 шанс бути носієм, а її син -1/3 можливість мати нову гермінативну мутацію.

Сибси пробанда:

Жінка-носій має 50% ризик передачі мутації гена HPRT при кожній вагітності. Сини, які успадкували мутацію, будуть уражені, дочки є носіями. Таким чином при кожній вагітності жінка-носій має 25% ризик мати ураженого сина і 25% дочку-носія, і 50% – мати здорових дітей.
Мати з одним ураженим сином, негативною сімейною історією і відсутньою мутацією гена HPRT в хлопчика, має реальний ризик мати ураженого сина і дочку- носія, тому що можливий гермінативний мозаїцизм.

Нащадки пробанда:

Чоловіки з Леша-Ніхана синдромом – не фертильні. Але у чоловіків із збереженою репродуктивною функцією всі його дочки є облігатні носії і жоден з його синів не є ушкодженим.

Пренатальна інвазивна діагностика:

Коли відомо, що хвороба в сім’ї спричинена мутаціями в гені HPRT, показано визначення активності HPRT ензима і мутацій гена з допомогою молекулярно-генетичних методів у плодів чоловічої статті. Зазвичай отримують проби ворсин хоріона в 10-12 тижнів гестації і амніоцитів в 16-18 тижнів. Дослідження активності HPRT ензима в культурах амніоцитів і ворсин хоріона є методом вибору, якщо мутація відома.

Лікування:

Лікування є симптоматичним. Лікування аллопуринолом зменшує концентрацію сечової кислоти, прояви подагричних артритів і тофусів, але воно неефективне при неврологічних порушеннях. Ниркові камені можна лікувати літотріпсією.

Прогноз:

Прогноз є несприятливим, так як неефективне лікування неврологічних розладів. Тривалість життя:

до четвертої декади з постійним контролем;
менш ніж п’ять років без лікування аллопуринолом.

Номер з каталогу МІМ:

300322 Lesch-Nyhan Syndrome; LNS.

Література:

Boyd M, Lanyon WG, Connor JM. Screening for molecular pathologies in Lesch-Nyhan syndrome. Hum Mutat. 1993;2(2):127-30.
Christie R, Bay C, Kaufman IA, Bakay B, Borden M, Nyhan WL. Lesch-Nyhan disease: clinical experience with nineteen patients. Dev Med Child Neurol. 1982 Jun;24(3):293-306.
Ernst M, Zametkin AJ, Matochik JA, Pascualvaca D, Jons PH, Hardy K, Hankerson JG, Doudet DJ, Cohen RM. Presynaptic dopaminergic deficits in Lesch-Nyhan disease. N Engl J Med. 1996 Jun 13;334(24):1568-72.
Jinnah HA, Wojcik BE, Hunt M, Narang N, Lee KY, Goldstein M, Wamsley JK, Langlais PJ, Friedmann T. Dopamine deficiency in a genetic mouse model of Lesch-Nyhan disease. J Neurosci. 1994 Mar;14(3 Pt 1):1164-75.
Marcus S, Steen AM, Andersson B, Lambert B, Kristoffersson U, Francke U. Mutation analysis and prenatal diagnosis in a Lesch-Nyhan family showing non-random X-inactivation interfering with carrier detection tests. Hum Genet. 1992 Jun;89(4):395-400.
Mitchell G, McInnes RR. Differential diagnosis of cerebral palsy: Lesch-Nyhan syndrome without self-mutilation. Can Med Assoc J. 1984 May 15;130(10):1323-4.
Nyhan WL. Clinical features of the Lesch-Nyhan syndrome. Arch Intern Med. 1972 Aug;130(2):186-92.
Nyhan WL. The recognition of Lesch-Nyhan syndrome as an inborn error of purine metabolism. J Inherit Metab Dis. 1997 Jun;20(2):171-8.
Page T, Nyhan WL, Morena de Vega V. Syndrome of mild mental retardation, spastic gait, and skeletal malformations in a family with partial deficiency of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase. Pediatrics. 1987 May;79(5):713-7.