Синдром ламкої хромосоми Х

Синдром Мартіна-Белла
(Fragile X Syndrome)

Н.І. Карпекіна
Лікар-цитогенетик
Хмельницької медико-генетичної консультації

Синоніми:

синдром Мартіна-Белла;
синдром FRAX;
синдром Х-зчепленої розумової відсталості;

Синдром ламкої хромосоми Х є одним із найчастіших спадкових захворювань з розумовою відсталістю (ним обумовлено близько 50% Х-зчепленої олігофренії; він є другим за частотою “хромосомним” синдромом з інтелектуальним дефектом). Ще на початку нашого століття, клінічні дослідження виявили значну перевагу осіб чоловічої статі серед хворих на олігофренію. Вперше в 1934 р. J. Martin i J. Bell описали сім’ю, де розумова відсталість успадковувалася по зчепленому із статтю типу. В 2-х поколіннях великої родини з Англії нараховувалось 11 розумово відсталих чоловіків і 2 жінки з дещо легшим інтелектуальним дефектом. У 1969 р. H. Lubs, проводячи цитогенетичне дослідження розумово відсталого хлопчика із сім’ї з рецесивним зчепленим із статтю типом успадкування, виявив у нього вторинну перетяжку на довгому плечі Х-хромосоми в області 27-28.

Клінічна картина:

Характерні особливості фенотипу: великі, низько розташовані вуха, іноді відстовбурчені, велика голова з високим та прямим, виступаючим чолом, гіпертелоризм, сплощена середня частина обличчя, гіперплазія нижньої щелепи, загнутий кінчик дзьобоподібного носа. Китиці та ступні, дистальні фаланги пальців широкі, сустави мають підвищену рухливість. Шкіра гіпереластична. Часто зустрічаються світлі райдужки, світле волосся. Разом з тим, варіабельність фенотипу дуже широка. Таким чином, виявлені системні соматичні зміни захоплюють зв’язковий апарат, хрящ, шкіру, кісткову систему. Це дає підставу припускати, що у патологічний процес залучається сполучна тканина.
Середня маса тіла пробанда при народженні часто підвищенна – від 3,5 до 4 кг.
Найбільш характерною ознакою синдрому ламкої хромосоми Х є розумова відсталість від помірного до важкого ступеня вираженості (IQ від 75 до 13). У хлопчиків часто спостерігається інфантильний аутизм, який проявляється разом з гіперактивністю та неадекватністю поведінки, специфічні порушення мови у вигляді прискорення її темпу, персеверації слів та фраз. Часто зустрічається своєрідне заікання. Для дітей характерна рухова розторможенність, дитина уникає контакту очей, робить стереотипні рухи руками, відчуває страхи. Навіть при легкому ступені інтелектуальної недостатності діти з важкістю засвоюють навички рахунку та письма. Діти з ламкою хромосомою Х мають характерну електроенцефалограму.
У постпубертатному періоді виявляється макроорхідизм (збільшені тестикули), що супроводжується гіперпігментацією калитки.

Етіологія:

Виявлена цитогенетична аномалія стосується феномену так званої фрагільності (fragility – ламкість). Важливо те, що ламкість виявляється завжди в одній і тій самій ділянці Х-хромосоми, де локалізований мутантний ген. Було встановлено, що виявлення його залежить від певних умов середовища, таких як відсутність фолієвої кислоти. Експансія повторів CGG у гені FMR 1 до критичного рівня призводить до фенотипових проявів синдрому.

Патогенез:

Генетичний механізм захворювання пов’язаний з експансією тринуклеотидних повторів (CGG-цитозин-гуанін-гуанін) у відповідній перетяжці ділянки Х-хромосоми. В нормі, число повторів не повинно перевищувати 50. Кількість повторів від 50 до 200 вважається премутацією, виражена картина хвороби спостерігається при наявності більш ніж 200 повторів. Для даного захворювання характерним є явище антиципації, тобто посилення тяжкості захворювання з покоління в покоління. Це пов’язано з наростанням числа тринуклеотидних повторів у мутованій ділянці хромосоми.
Феномен експансії тринуклеотидних повторів є принципово новим класом мутацій у людини (“динамічні мутації”). Такий механізм мутації дає молекулярну базу для діагностики.
Внаслідок мутації у гені FMR1 відсутня чи збільшена активність мозкового сигнального пептиду FMR1, або порушена функція цього пептиду в нервовій клітині, що, ймовірно, призводить до розвитку розумової відсталості.

Поєднані симптоми:

Аномалії розвитку головного мозку (гіпоплазія хробака мозочка і варолієвого моста, при цьому збільшені розміри ІV шлуночка, що виявляється при ядерно-магнітному резонансному скануванні), неонатальна гіпотонія, генералізована гіперрефлексія, неонатальні судоми, пролапс мітрального клапана, незначна дилятація аорти.

Співвідношення статі:

Ч:Ж = 1,36:1,11. Серед новонароджених хлопчиків частота від 1:1000 до 1:2000.

Методи діагностики:

Клінічний.
Мінімальні діагностичні ознаки: помірна або глибока розумова відсталість (97,5%).
Великі відстовбурчені вушні раковини (62%).
Виступаюче чоло та масивне підборіддя, макроорхізм (68,4%).
Характерна мова (41,4%).
Цитогенетичний. Існує стандартний метод вивчення культури лімфоцитів периферичної крові хворих. Культуру отримують на середовищі 199 (дефіцитній по фолієвій кислоті) з додаванням сироватки великої рогатої худоби. Далі через 72 години її фіксують та фарбують з допомогою тріпсин-гімза. Цитогенетично це виявляється у вигляді вторинної перетяжки (ламкий сайт) у ділянці Xq28.
ДНК-діагностика синдрому.
ЕЕГ має характерні для синдрому зміни: відсутність α-ритму, значне посилення Θ-діапазона, переважання Θ- та Δ-активності в потиличних зонах кори; в центральних, лобних і тім’яних відділах півкуль відмічено домінування високоамплітудного Θ-ритму.
Дерматогліфіка. При аналізі дерматогліфічних даних за допомогою розробленої дискримінантної класифікаційної функції їх діагностична значимість складає 80%.

Рекуррентний ризик:

Оцінка ризику для нащадків визначається статтю особи, що передає та отримує ламку Х хромосому і коливається у широкому діапазоні від надто низького до високого (50%).

Профілактика:

Медико-генетичне консультування з відповідним лабораторним обстеженням (ДНК-аналіз) для виявлення носіїв та проведення комплексу інвазивної пренатальної діагностики.

Лікування:

У зв’язку з тим, що ламкість Х-хромосоми можна виявити лише в середовищі з дефіцитом фолатів, виникло припущення про роль фолієвої кислоти в патогенезі самого захворювання. Це привело до спроб лікувати розумову відсталість введенням фолатів.
Ефект від лікування був більш вираженим у дітей, ніж у дорослих. У цілому всі автори відзначають, що у хворих при лікуванні препаратами фолієвої кислоти не відбувається покращання в інтелектуальному розвитку, але покращується поведінка: зменшується гіперактивність, агресивність, підвищується увага, моторна координація, покращується якісна та кількісна сторона мовлення.

Прогноз:

Стосовно тривалості життя – сприятливий, стосовно медико-соціальної адаптації – визначається вираженістю затримки розумового розвитку.

Номер з каталогу МІМ:

309550 FMR1 Gene; FMR1
309548 Fragile Site, Folic Acid Type, Rare, FRA(X)(q28); FRAXE
300624 Fragile X Mental Retardation Syndrome
300031 Fragile Site F, X-Linked; FRAXF

Література:

Маринчева Г.С., Гаврилов В.И. Умственная отсталость при наследственных болезнях. Москва: Медицина,1988.- C.165-168.
Fragile Site Mental Retardation 1 (OMIM 309550).
Jewell J. Fragile-X syndrome (https://emedicine.medscape.com/article/943776-overview).
Jones KL. Fragile X Syndrome. In: Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. 5th ed. Philadelphia: W. B. Saunders Company, 1997:150-153.
Nyhan WL, Sakati NA. Diagnostic Recognition of Genetic Disease. 1987:583-589.
Saul RA, Tarleton JC. FMR1-Related Disorders (https://www.ncbi.nlm.nih.gov).

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 27/05/2005

Дивіться також:

Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

Loading ...