Мікроцефалія

(Microcephaly)

Л.С. Євтушок
Зав. медико-генетичною консультацією
Рівненського клінічного лікувально-діагностичного центру

Визначення:

Визначення мікроцефалії не є однозначним. Якщо за критерій взяти потилично – лобний обвід голови, що на 2 або більше стандартних відхилення (СВ) менший від норми для цього віку та статі, то приблизно 2,3% усього населення будуть мікроцефалами; при цьому лише невелика його частка буде мати неврологічні розлади. Якщо взяти за критерій мікроцефалії величину потилично-лобного обводу голови, який на 3 або більше СВ нижчий за норму для даного віку та статі, тоді лише у 0,1% пацієнтів буде визначено мікроцефалію, проте в цій групі буде сильніше виражена неврологічна симптоматика та розумова відсталість. З точки зору педіатрів критерієм мікроцефалії краще вважати 3 СВ.

Однак слід пам’ятати, що крім розмірів голови, зазначених в таблицях Нелхауза існують дані про різні національні норми.

Етіологія:

Мікроцефалія може бути спричинена різними хромосомними аномаліями, моногенними порушеннями, пре, – інтра – та постнатальними причинами. Саме тому можливі різноманітні клінічні прояви. Деякі автори поділяють мікроцефалію на дві великі групи: первинна та вторинна мікроцефалія. При первинній мікроцефалії, зазвичай, немає інших мальформацій: вона відповідає менделевським принципам успадкування або асоціюється з певним генетичним синдромом. Вторинна мікроцефалія може бути результатом великої кількості чинників, які могли вплинути на плід або дитину в період швидкого розвитку мозку, особливо протягом перших 2 років життя.

Приклади первинної мікроцефалії:

Родинна мікроцефалія. Аутосомно-рецесивний тип успадкування. Частота 1:40000 новонароджених. Типовий прояв – скошене чоло, відстовбурчені вуха, середній ступінь розумової відсталості. Приблизно 1/3 хворих має приступи судом, які важко контролювати. Тривалість життя може бути нормальною в неускладнених випадках. Вважається, що 1 із 100 індивідів в популяції є носієм аутосомно -рецесивного гену мікроцефалії.

Мікроцефалія із аутосомно-домінантним типом успадкування. Зазвичай на обличчі не має характерних проявів, може бути незначно скошене чоло, відстовбурчені вуха. Розумова відсталість середнього чи важкого ступеня. Якщо виникають судоми, то їх легко контролювати.

Синдроми: Дауна, Трисомії 18, Трисомії 13, делеції 5p (кошачого крику), Брахмана-деЛанге, Рубінштейна-Тейбі, Сміта-Лемлі-Опітца.

Приклади вторинної мікроцефалії:

Вплив опромінювання на плід. Мікроцефалія та розумова відсталість найбільш виражені, якщо опромінювання відбувалося протягом перших 15 тижнів гестації.

Вроджені інфекції: цитомегаловірус, краснуха, токсоплазмоз.

Наркотики, алкоголь, ліки: фетальний алкогольний синдром, фетальний гідантоіновий синдром, інші наркотики, такі, як ізотретинова кислота, кокаїн.Порушення, пов’язані з тетрагідробіоптеріном.

Інші пренатальні впливи: материнська ФКУ (гіперфенілаланінемія); внутрішньоутробна асфіксія.

Допологові / післяпологові впливи: гіпоксично-ішемічна енцефалопатія, менінгіт або енцефаліт, деякі вроджені порушення метаболічних процесів, дефіцит піруватдегідрогенази, некетонна гіперглікемія).

Діагностика:

Регулярні вимірювання, що зображаються графічно. Якщо виявлене зменшення обводу голови для даного віку і статі, доцільно провести кілька контрольних вимірів в динаміці через певні проміжки часу. Вимірювання розмірів голови відразу після народження та через кілька місяців є важливим для диференціювання гіпоксично – ішемічного ураження мозку (нормальні розміри голови при народжені) від первинної пренатальної мікроцефалії (маленькі розміри голови при народженні). Перинатальна гіпоксія не є причиною вродженої мікроцефалії. Мікроцефалія, діагностована пізніше, може бути проявом деяких метаболічних розладів, інфекцій центральної нервової системи або крововиливів в мозок та таких синдромів, як синдром Ретта і синдром Ангельмана.
Повторна оцінка розмірів обводу голови у випадках набряку скальпа та кефалогематоми. Ще однією діагностичною помилкою періоду новонародженості є “набута мікроцефалія” – деформація черепа, однією з причин якої є дворога матка.
Краніосиностоз (передчасне змикання черепних швів) має бути виключеним. Зазвичай в таких випадках спостерігається деформація черепа, яка є прямим наслідком передчасного змикання швів. Пальпація цих швів дозволяє виявити виступаючі краї кісток. Змикання швів можна діагностувати при рентгенографії черепа або комп’ютерній томографії у неясних випадках.
По можливості, провести вимірювання розмірів черепа кожного з батьків та братів / сестер. Це допоможе встановити випадки родинної мікроцефалії.
Треба провести генеалогічний аналіз на предмет повторення випадків мікроцефалії або вад, пов’язаних із центральною нервовою системою.
Переглянути історію пологів на предмет виявлення таких захворювань матері, як діабет або внутрішньоутробні інфекції, вживання алкоголю, прийом медикаментів, прийом заборонених медикаментів, опромінювання, фетоплацентарна недостатність або будь-які інші ускладнення під час вагітності.

Клінічне обстеження:

Пошук будь-яких інших вад розвитку, дизморфічних ознак, порушень розвитку;
Пошук аномалій очей: мікрофтальмії, хоріоретиніту, катаракти та інших;
Визначення наявності розумової відсталості і її ступеню;
Виявлення неврологічних розладів (яскраво виражених чи прихованих);
Синдромологічний аналіз.

Генетичний висновок:

Генетична консультація – необхідний аспект при комплексному обстеженні хворого на мікроцефалію, оскільки ризик повторення її в сім’ї залежить від генетичного діагнозу. Діагностична програма при мікроцефалії включає клінічне обстеження, включаючи огляд офтальмолога, невропатолога, хромосомний аналіз, дослідження порушень метаболізму, відповідно до кожного випадку. Результатом генетичного обстеження стає визначення типу мікроцефалії: Випадки “чистої” (неускладненої) мікроцефалії (без спастичності, судом чи аномалій ока):

Якщо ступінь розумової відсталості є середнім, то у пацієнта аутосомний ген з мінливою експресивністю. Не забувати провести вимірювання обводів голови батьків та братів / сестер. У випадках аутосомно-домінантої мікроцефалії – коли один з батьків є хворим, ризик передачі гена будь-кому з нащадків становить 50%.
Якщо ступінь розумової відсталості є більш важким з малим, але нормальної структури мозком за даними неврологічних тестів, то найбільш вірогідним буде діагноз аутосомно – рецесивної мікроцефалії. Ризик повторного народження дитини з мікроцефалією – 25%.
У випадках “чистої” мікроцефалії без розумової відсталості вірогідним є діагноз мікроцефалії із схильністю до злоякісних пухлин лімфоретикулярної системи, синдрому Ніхмегена. Хромосомний аналіз дозволяє виявити підвищення рівня спонтанних розривів і перебудов.

Мікроцефалія з приступами судом та спастикою:

Оцінка неврологічного статусу може дати ключ до діагнозу, встановивши аномальну мієлінізацію, кальцинати, голопрозенцефалію, інші структурні аномалії чи гіпоксично-ішемічні ураження;
З іншого боку, пацієнт вважається носієм аутосомно-рецесивного гена, доки не буде доведене інше (зазвичай у випадках, коли окружність голови менша за 3 СВ відповідно до віку та статі).
Випадки Х-зчепленої мікроцефалії дуже рідкісні.

Мікроцефалія з аномаліями ока:

Існує декілька синдромів мікроцефалії та аномалій ока. Успадкування таких випадків відбувається відповідно до законів Менделя.
В деяких випадках визначалась мікроцефалія з хоріоретинопатією (псевдотоксоплазмоз). Вони були задокументовані як випадки з аутосомно-домінантним та аутосомно-рецесивним успадкуванням.
У випадках мікрофтальму або анофтальму, що асоціюються з мікроцефалією (дисплазія Ленца), успадкування відбувається Х-зчеплено.

Мікроцефалія та дизмофічні ознаки:

У пацієнта має бути розпізнаний синдром. В цьому може допомогти інформаційна база даних по дизморфології.
Якщо в пацієнта виявляють дизморфії та мікроцефалія в межах від 2 до 3 СВ, але нема підстав вважати це спадковим фенотипом (ідіопатична мікроцефалія або мікроцефалія невідомої етіології), то емпіричний рекурентний ризик приблизно 5%, що близько до рекурентного ризику, який визначається для неуточнених дизморфічних синдромів.

Прогноз:

Буде залежати від багатьох факторів, включаючи ступінь розумової відсталості, наявність інших порушень розвитку та судом.
Пацієнти із аутосомно-домінантною мікроцефалією зазвичай мають нормальну тривалість життя.
Пацієнти із аутосомно-рецесивною мікроцефалією можуть мати нормальну тривалість життя, якщо в них нема корчів або їх легко контролювати.

Пренатальний діагноз

Незважаючи на те, що при УЗД плода можна виявити випадки церебрального дизгенезу або зменшений міжтім’янний діаметр для даного терміну гестації, приблизно 40-50% випадків мікроцефалії виявляються у третьому триместрі або вже після народження.

Діагностичні тести:

Детальне офтальмологічне обстеження може дати привід для визначення певного окуло-церебрального синдрому.
Неврологічне обстеження включає комп’ютерну томографію, магнітно-резонансне сканування мозку черепа, необхідні для визначення діагнозу для пацієнтів із структурним ураженням мозку. Наприклад, у випадках, коли розміри мозку зменшені, але він правильно сформований, або для виключення голопрозенцефалії, кальцинатів чи аномальної мієлінізації. Необхідно пам’ятати, що внутрішньочерепні кальцинати спричинені не лише внутрішньоутробними інфекціями. Гіпоксично-ішемічне ушкодження та аутосомно-рецесивний синдром, що асоціюється із хоріоретінітом, можуть мати подібні прояви. Рентгенографія черепа у прямій проекції дозволить виявити більшість випадків краніосиностозу. Комп’ютерне сканування необхідне у сумнівних випадках передчасного змикання швів та ідентифікації внутрішньочерепних кальцинатів. Магнітно-ядерний резонанс необхідний у випадках, коли є очевидні прояви дизморфогенезу центральної нервової системи.
Лабораторні тести призначаються відповідно до висновків після вивчення історії хвороби та фізичного огляду. Зазвичай вони включають обстеження на TORCH-інфекції, серологічні докази внутрішньоутробної інфекції, особливо токсоплазмозу, цитомегаловірусу, краснухи, герпесу. Серологічні або мікробіологічні проби на внутрішньоутробні інфекції необхідно проводити протягом перших місяців життя.
Хромосомний аналіз необхідний при мікроцефалії з множинними дизморфічним ознаками, так і при мікроцефалії без інших дизморфічних ознак, оскільки вона може бути спричинена хромосомним дисбалансом та кільцевими хромосомами.
Дослідження метаболізму. Якщо причина мікроцефалії невідома, необхідно визначити рівень фенілаланіну в сироватці крові матері, оскільки материнська ФКУ може викликати мікроцефалію у дитини, навіть якщо у матері немає ніяких симптомів, а дитина не має ФКУ. Якщо на основі клінічної картини хворого запідозрені метаболічні порушення, то можна порадити аналізи для визначення дефіциту піруватдегідрогенази, некетонної гіпоглікемії, чи атипової метілмалонової ацидурії. Такі тести включають визначення спектру амінокислот в плазмі крові, органічних кислот в сечі, пірувату в крові та рівню лактату, рівня цукру в крові.

Лікування:

Якщо причина (етіологічний діагноз) мікроцефалії встановлена, лікар повинен дати відповідні поради щодо генетики даного випадку і родинного прогнозу. Незважаючи на те, що специфічне лікування мікроцефалії неможливе, існують програми, які допомагають дітям із розумовою відсталістю максимально реалізувати їхні можливості в розвитку. Крім того, існують спеціальні медичні поради, що можуть застосовуватись для певних синдромів, що асоціюються із мікроцефалією (синдром Дауна, Корнелії де Ланге). Ці поради мають допомогти лікарям та іншим медпрацівникам підтримувати дітей із специфічними хворобами та покращувати їх життя шляхом своєчасного встановлення діагнозу та лікування, увагою до їх психологічних потреб.

Література:

Brandon, M. G. W.; Kirman, B. H.; Williams, C. E.: Microcephaly in one of monozygous twins. Arch. Dis. Child. 34: 56-59, 1959.
Cowie, V.: The genetics and sub-classification of microcephaly. J. Ment. Defic. Res. 4: 42-47, 1960.
Davies, H.; Kirman, B. H.: Microcephaly. Arch. Dis. Child. 37: 623-627, 1962.
Ferguson-Smith, M. A.: Personal Communication. Glasgow, Scotland 7/9/1981.
Hanhart, E.: Ueber einfache Rezessivitaet bei Mikrocephalia vera, spuria et combinata und das herdweise Vorkommen der Mikrocephalia vera in Schweizer Isolaten. Acta Genet. Med. Gemellol. 7: 445-524, 1958.
Jackson, A. P.; McHale, D. P.; Campbell, D. A.; Jafri, H.; Rashid, Y.; Mannan, J.; Karbani, G.; Corry, P.; Levene, M. I.; Mueller, R. F.; Markham, A. F.; Lench, N. J.; Woods, C. G.: Primary autosomal recessive microcephaly (MCPH1) maps to chromosome 8p22-pter. Am. J. Hum. Genet. 63: 541-546, 1998.
Kloepfer, H. W.; Platou, R. V.; Hansche, W. J.: Manifestations of a recessive gene for microcephaly in a population isolate. J. Genet. Hum. 13: 52-59, 1964.
Koch, G.: Genetics of microcephaly in man. Acta Genet. Med. Gemellol. 8: 75-86, 1959.
Komai, T.; Kishimoto, K.; Ozaki, Y.: Genetic study of microcephaly based on Japanese material. Am. J. Hum. Genet. 7: 51-65, 1955.
Mikati, M. A.; Najjar, S. S.; Sahli, I. F.; Melhem, R. E.; Mansour, S.; Der Kaloustian, V. M.: Microcephaly, hypergonadotropic hypogonadism, short stature, and minor anomalies: a new syndrome. Am. J. Med. Genet. 22: 599-608, 1985.
Perez-Castillo, A.; Martin-Lucas, M. A.; Abrisqueta, J. A.: Is a gene for microcephaly located on chromosome 1? Hum. Genet. 67: 230-232, 1984.
Plummer, G.: Anomalies occurring in children exposed in utero to the atomic bomb in Hiroshima. Pediatrics 10: 687-693, 1952.
Qazi, Q. H.; Reed, T. E.: A possible major contribution to mental retardation in the general population by the gene for microcephaly. Clin. Genet. 7: 85-90, 1975.
Qazi, Q. H.; Reed, T. E.: A problem in diagnosis of primary versus secondary microcephaly. Clin. Genet. 4: 46-52, 1973.
Rizzo, R.; Pavone, L.: Autosomal-recessive microcephaly in two siblings, one with normal IQ and both with protruding mandible, small ears, and curved nose. Am. J. Med. Genet. 59: 421-425, 1995.
Tolmie, J. L.; McNay, M.; Stephenson, J. B. P.; Doyle, D.; Connor, J. M.: Microcephaly: genetic counselling and antenatal diagnosis after the birth of an affected child. Am. J. Med. Genet. 27: 583-594, 1987.
Van den Bosch, J.: Microcephaly in the Netherlands: a clinical and genetical study. Ann. Hum. Genet. 23: 91-116, 1959.