Генетичне консультування, реабілітація і запобігання вродженим аномаліям, генетичним порушенням і порушенням розвитку

Синдром Леша-Ніхана

(Lesch-Nyhan Syndrome)

Світлана Олександрівна Калинка
Тетяна Іванівна Христюк

Лікарі-генетики
Волинського обласного дитячого територіального медичного об’єднання

Синоніми:
  • Дефіцит гіпоксантингуанінфосфорибозілтрансферази
  • HPRT I Deficiency
  • HPRT Deficiency, Neurologic variant, included
  • Первинна Х–зчеплена гіперурікемія
  • Lesch–Nyhan Syndrome, Neurologic variant, included
Мінімальні діагностичні критерії:

Підвищення рівня сечової кислоти в крові і сечі, хореоатетоз, спастичні парези (паралічі), розумова відсталість, аутоагресія, уратні камені.

Біохімія:

Синдром Леша–Ніхана обумовлений порушенням метаболізму пуринових основ в результаті генетично обумовленого дефіциту фермента гіпоксантин-гуанінфосфорибозілтрансфераза.

Гіпоксантин-гуанінфосфорибозілтрансфераза (ГФРТ; HPRT) здійснює перетворення пуринових основ – гуаніну і гіпоксантину в відповідні мононуклеотиди- ІМФ і ГМФ при участі 5-фосфорибозил-1-пірофосфату. Ці реакції вважаються альтернативними шляхами метаболізму для гіпоксантину і гуаніну, що приводить до утворення сечової кислоти, кінцевого продукту пуринового обміну, яка надалі виділяється незміненою з сечею. Субстрати і продукти реакції є регуляторами інших ферментів пуринового обміну, отже HPRT багатоступінчато впливає на пуриновий метаболізм. Повну втрату активності гена HPRT зазвичай знаходять у хлопчиків з виразним синдромом Леша-Ніхана, хоча деяка неврологічна симптоматика є присутня в приблизно 20% пацієнтів з частковим дефіцитом гена HPRT. В інших осіб з частковим дефіцитом (Kelley–Seegmiller syndrome) виявляють тільки гіперурикемію і подагру.

Патогенез:

Нейрохімічні дослідження виявили наполовину знижений рівень допаміну. Цей специфічний дефіцит в системі базальних ядер допаміну може бути причиною розвитку поведінкових порушень. Ця зона мозку є високозалежною від активності HPRT в підтриманні пуринового пула та функції синапсів і є регулятором пуринових нуклеотидів. У пацієнтів з дефіцитом HPRT також розвивається подагра. Це є прямо зв’язане з зростанням de novo пуринового синтезу, що з’являється через відсутність інгібування продуктами HPRT реакції. Надлишок пуринів перетворюється в сечову кислоту. Тканини з високими концентраціями уратів, особливо нирки і суглоби є схильні до кристалів спричиненого пошкодження. Наявний частковий дефект адренокортикальної 11ß-гідроксилази.

Клінічні ознаки:

Зріст. При народженні зріст є нормальним, але після другого року життя одночасно з неврологічними змінами з’являється затримка зросту. Маса і зріст старших пацієнтів менша 3-ох перцентилей. Може траплятись затримка кісткового віку, статевого розвитку, мікроцефалія.

Неврологічна симптоматика. Пацієнти не розпізнаються клінічно, доки не з’являється неврологічна симптоматика. Помірна затримка моторного розвитку і гіпотонія стають помітними приблизно з 4-6-місячного віку. Деякі діти мають вивих кульшових суглобів, не є рідкістю дисфагія. Хореоатетоз розвивається у всіх пацієнтів, але також виявляють інші неспецифічні неврологічні ознаки, включаючи опістотонус (89%), клонус стоп (58%), виражену дистонію (21%). Хоча самопошкодження є присутнє у всіх випадках, винятки можливі. Середній вік прояву для аутоагресії з пошкодженнями є приблизно 2 роки, можлива широта розходжень (4 місяці – 4 роки) і в деяких випадках затримка проявів до 2-ї декади життя. Самопошкодження найчастіше проявляються укусами губ, язика, пальців рук і плеч. Біль є відчутним, але ушкодженням можна перешкоджати фізичними обмеженнями. Інші порушення поведінки включають удари головою і підборіддям, які приводять до ушкоджень вух і носа, і агресивну поведінку по відношенню до інших людей (кусання, биття, брикання, щипання). Розумова відсталість проявляється інтелектуальним недорозвитком різного ступеню (IQ 40-80), але описані випадки нормального інтелекту. Більшість дітей розмовлятимуть, але мова є завжди дизартричною.

Гіперурикемія і подагра. Концентрація сечової кислоти в сечі є завжди підвищеною. В більшості пацієнтів (95%) виявляють оранжевий пісок і кристали до проявів неврологічної симптоматики. Нелікована гіперурикемія може прогресувати до нефролітіазу (гематурія), обструктивної уропатії, і постійного ушкодження нирок. Це основна причина смерті нелікованих пацієнтів в першій декаді життя. Подагричні артрити є рідкісні але описані інші ознаки подагри, включаючи вушні тофи, підшкірні подагричні вузлики.

Поєднані ознаки. Мегалобластна анемія, тестикулярна атрофія, часті інфекції.

Диференціальний діагноз:

Самопошкоджуюча поведінка зустрічається не тільки при синдромі Леша-Ніхана, але й при інших станах, які включають неспецифічну розумову відсталість, аутизм, синдром Ретта, синдром Корнелії деЛанге, Туретта синдром, сімейну дизавтономію, нейроакантоз і деякі психічні стани. Але кусання пальців та губ більш характерне для синдрому Леша-Ніхана. Описані особи з станами, подібними за клінічними ознаками до синдрому Леша-Ніхана, але без дефекту фермента. Протилежно, в удавано здорових пацієнтів з гематурією, епізодами олігурії і азотемії знаходять варіанти гена HPRT. Повідомлено про незвичайні варіанти з легкою розумовою відсталістю, спастичною ходою, ознаками пірамідальної недостатності, затримкою зросту, проксимальним розташуванням великого пальця, клинодактилією V пальців.

Лабораторні дослідження:

Дослідження гена (HPRT) ензима в фібробластах шкіри, лізаті волосяних стержнів чи клонах лімфоцитів можна використати для ідентифікації гетерозиготних і гемізиготних станів.

Підвищення співвідношення сечова кислота/креатинін в ранковій сечі в 2-5 разів використовують як скринінг-тест для виявлення осіб з недиференційованими неврологічними ознаками. Це співвідношення сечі є важливим для підтвердження Леша-Ніхана синдрому і інших гіперурикемічних станів.

Сивороткові урати підвищені, але не вище 10% в періоді дитинства.

Частота:

Приблизно 1:100000 хлопчиків. На даний час повідомлено про більш ніж 250 пацієнтів.

Етіологія:

Леша-Ніхана синдром є Х–зчепленим захворюванням, в більшій мірі обмеженим чоловічою статтю. Хоча повністю уражені жінки описані, в деяких це пояснюється надмірною лайонізацією, в інших можливо уніпаретальною дисомією. Жінки-гетерозиготи мають дві клітинні популяції, але майже завжди виявляється нормальна активність ензима в крові.

Генне картування:

Ген (ГФРТ; HPRT) локалізується на довгому плечі Х-хромосоми в сегменті q26-q27.2. Ген гіпоксантин-гуанінфосфорибозілтрансфераза по протяжності складає біля 44 кілобаз і розділяється 8 інтронами на 9 екзонів.

Молекулярно-генетична діагностика:

Мутації гена є гетерогенні і можуть впливати на вираження ензима, каталізуючи активність чи стабільність протеїна. Більшість виявлених мутацій (71%) є міссенс, нонсенс і фрамшіфт мутації, малі делеції і інсерції. Будь-яка виявлена мутація є підтверджена в геномній ДНК ампліфікацією полімеразної ланцюгової реакції і секвенуванням екзона, в якому мутація розміщена.

Ризик для членів сім’ї:

Батьки пробанда:

  • Батько ураженого хлопчика не є носієм мутантного гена і не має захворювання.
  • Жінка, яка має ураженого сина і родича по материнській лінії, є облігатним носієм.
  • Жінка, яка має більш ніж одного ураженого сина і яка не має мутації гена HPRT, що є присутнім в її синів, може мати гермінативний мозаїцизм.
  • Жінка, яка має ураженого сина, виявленого вперше в її родині, може мати 2/3 шанс бути носієм, а її син -1/3 можливість мати нову гермінативну мутацію.

Сибси пробанда:

  • Жінка-носій має 50% ризик передачі мутації гена HPRT при кожній вагітності. Сини, які успадкували мутацію, будуть уражені, дочки є носіями. Таким чином при кожній вагітності жінка-носій має 25% ризик мати ураженого сина і 25% дочку-носія, і 50% – мати здорових дітей.
  • Мати з одним ураженим сином, негативною сімейною історією і відсутньою мутацією гена HPRT в хлопчика, має реальний ризик мати ураженого сина і дочку- носія, тому що можливий гермінативний мозаїцизм.

Нащадки пробанда:

  • Чоловіки з Леша-Ніхана синдромом – не фертильні. Але у чоловіків із збереженою репродуктивною функцією всі його дочки є облігатні носії і жоден з його синів не є ушкодженим.
Пренатальна інвазивна діагностика:

Коли відомо, що хвороба в сім’ї спричинена мутаціями в гені HPRT, показано визначення активності HPRT ензима і мутацій гена з допомогою молекулярно-генетичних методів у плодів чоловічої статті. Зазвичай отримують проби ворсин хоріона в 10-12 тижнів гестації і амніоцитів в 16-18 тижнів. Дослідження активності HPRT ензима в культурах амніоцитів і ворсин хоріона є методом вибору, якщо мутація відома.

Лікування:

Лікування є симптоматичним. Лікування аллопуринолом зменшує концентрацію сечової кислоти, прояви подагричних артритів і тофусів, але воно неефективне при неврологічних порушеннях. Ниркові камені можна лікувати літотріпсією.

Прогноз:

Прогноз є несприятливим, так як неефективне лікування неврологічних розладів. Тривалість життя:

  • до четвертої декади з постійним контролем;
  • менш ніж п’ять років без лікування аллопуринолом.
Номер з каталогу МІМ:

300322  Lesch-Nyhan Syndrome; LNS.

Література:
  • Boyd M, Lanyon WG, Connor JM. Screening for molecular pathologies in Lesch-Nyhan syndrome. Hum Mutat. 1993;2(2):127-30.
  • Christie R, Bay C, Kaufman IA, Bakay B, Borden M, Nyhan WL. Lesch-Nyhan disease: clinical experience with nineteen patients. Dev Med Child Neurol. 1982 Jun;24(3):293-306.
  • Ernst M, Zametkin AJ, Matochik JA, Pascualvaca D, Jons PH, Hardy K, Hankerson JG, Doudet DJ, Cohen RM. Presynaptic dopaminergic deficits in Lesch-Nyhan disease. N Engl J Med. 1996 Jun 13;334(24):1568-72.
  • Jinnah HA, Wojcik BE, Hunt M, Narang N, Lee KY, Goldstein M, Wamsley JK, Langlais PJ, Friedmann T. Dopamine deficiency in a genetic mouse model of Lesch-Nyhan disease. J Neurosci. 1994 Mar;14(3 Pt 1):1164-75.
  • Marcus S, Steen AM, Andersson B, Lambert B, Kristoffersson U, Francke U. Mutation analysis and prenatal diagnosis in a Lesch-Nyhan family showing non-random X-inactivation interfering with carrier detection tests. Hum Genet. 1992 Jun;89(4):395-400.
  • Mitchell G, McInnes RR. Differential diagnosis of cerebral palsy: Lesch-Nyhan syndrome without self-mutilation. Can Med Assoc J. 1984 May 15;130(10):1323-4.
  • Nyhan WL. Clinical features of the Lesch-Nyhan syndrome. Arch Intern Med. 1972 Aug;130(2):186-92.
  • Nyhan WL. The recognition of Lesch-Nyhan syndrome as an inborn error of purine metabolism. J Inherit Metab Dis. 1997 Jun;20(2):171-8.
  • Page T, Nyhan WL, Morena de Vega V. Syndrome of mild mental retardation, spastic gait, and skeletal malformations in a family with partial deficiency of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase. Pediatrics. 1987 May;79(5):713-7.

 

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 09/09/2003



Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Хто Ви?

Результати

Loading ... Loading ...

Ваша оцінка нашого сайту ІБІС:

Результати

Loading ... Loading ...

Для чого Вам потрібна інформація?

Результати

Loading ... Loading ...

Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?

Результати

Loading ... Loading ...




Всього статей

500

Представляємо