Генетичне консультування, реабілітація і запобігання вродженим аномаліям, генетичним порушенням і порушенням розвитку

Uncategorized

Таласемія

(Thalassemia)

Інформація для батьків

О.О. Михасюк
Спеціаліст з інформаційного забезпечення
Рівненського ОМНІ-центру

Опис:

Таласемія інколи ще називається анемією Кулі або середземноморською анемією – це спадкове захворювання крові, при якому гемоглобін А є надзвичайно зниженим або взагалі не продукується. Як відомо, без достатньої кількості гемоглобіну червоні кров’яні тільця не можуть функціонувати. При цьому захворюванні часто спостерігається порушення мембран (стінок еритроцитів) або порушується їх здатність залишати кістковий мозок, в якому вони утворюються. Також може порушуватися здатність еритроцитів до циркуляції в кров’яному руслі. Усі еритроцити через певний проміжок часу руйнуються, але при таласемії еритроцити гинуть значно раніше. Незважаючи на те, що кістковий мозок виробляє більше червоних кров’яних тілець, інтенсивність їх утворення не перекриває руйнування. Дуже швидко в новонароджених з таласемією розвивається анемія. Оскільки еритроцити переносять кисень та інші поживні речовини в організмі, їх нестача негативно впливає на усі тканини і органи.

Таласемія є другою після дефіциту заліза причиною анемії у дітей.

Симптоми:

Симптоми таласемії проявляються вже протягом першого року життя та залишаються незмінними усе життя. Важкість форм таласемії змінюється в залежності від ступеня дефіциту гемоглобіну А. При незначному зниженні гемоглобіну анемія є помірною і клінічні прояви майже не спостерігаються. Діти виглядають здоровими, а відхилення від норми виявляються лише при проведенні лабораторних досліджень. Часто легку форму таласемії плутають з залізодефіцитною анемією.

Середній ступінь таласемії характеризується помірним зниженням гемоглобіну А. При цьому відбувається збільшення селезінки та витоншення кісток в результаті збільшення об’єму кісткового мозку.

При важкому ступені таласемії гемоглобін А майже відсутній в організмі хворого. При цьому помітно збільшуються печінка, селезінка і серце, розростаються кістки верхньої щелепи з ділянками випинання кісткової тканини навколо вилиць і потоншенням кісток, відмічається затримка зросту, тощо. Діти з важкою формою таласемії зазвичай мають бліду шкіру та поганий апетит, дратівливі. Більш дорослі діти зазвичай легко втомлюються, вони байдужі до оточення, мають знижений апетит, шкіра набуває жовтуватого відтінку.

Без лікування діти з важкою формою таласемії живуть лише кілька років. Навіть ті, хто отримував відповідне лікування, рідко переживають підлітковий вік.

Причини:

При таласемії порушується синтез одного з чотирьох ланцюгів гемоглобіну. Нестача гемоглобіну А та ступінь важкості таласемії залежать від варіантів наслідування гену, який хвора дитина отримала від одного з батьків, та ступеня впливу цього гену на синтез гемоглобіну. Успадкування даної патології від одного (гетерозиготність) або обох батьків (гомозиготність), тип порушеного ланцюга визначає вираженість клінічних проявів.

Клінічна картина:

Гомозиготна таласемія характеризується важкою гіпохромною анемією та вираженим анізоцитозом (неправильні розміри) еритроцитів. Ранній початок гемолізу, який супроводжується різкою гіперплазією (збільшенням маси) кісткового мозку, призводить до грубих порушень в будові лицевої частини черепа, ніс набуває сідлоподібної форми, порушується прикус та розташування зубів. Рання анемія зумовлює фізичний та розумовий недорозвиток дитини.

За рахунок впливу непрямого білірубіну шкіра та слизові оболонки набувають жовтуватого відтінку. Рентгенологічні дослідження виявляють потовщення та своєрідні деформації губчатого шару кісток черепа.

Такі діти частіше хворіють на інфекційні захворювання.

Діагноз:

Діагноз ставиться лікарем під час огляду, після виявлення типових симптомів та отримання позитивних лабораторних досліджень крові. Ознаки таласемії часто залишаються непомітними, доки не з’являються розгорнуті клінічні прояви важкої форми таласемії.

Носійство генів таласемії можна визначити за допомогою досліджень крові, а завдяки амніоцентезу або аналізу крові плоду діагностика таласемії можлива вже в ембріональному періоді.

Ускладнення:

Діабет, цироз печінки, деформація кісток та суглобів – ось основні ускладнення при таласемії. В старших дітей можливі затримка росту та розвитку внаслідок гормональних порушень. Накопичення невикористаного заліза може спричинити перикардит (запалення зовнішньої оболонки серця) та важке перевантаження серця.

Якщо середньоважка форма таласемії прогресує, то хворому проводять регулярні переливання крові. З часом можливим є розвиток серцевої та печінкової недостатності. За відсутності прогресування середньоважкої форми таласемії немає потреби в переливаннях.

Лікування:

В цілому таласемія – це захворювання, яке не піддається лікуванню. При важкій формі таласемії регулярні переливання крові можуть тимчасово компенсувати нестачу гемоглобіну та попереджувати важку анемію, внаслідок якої відбувається розростання селезінки та деформація кісток. На жаль, часті переливання крові призводять до накопичення заліза в крові та тканинах організму, особливо в нирках, серці, печінці та підшлунковій залозі. Внаслідок високого вмісту заліза ці органи починають зазнавати негативних функціональних змін.

Вживання ліків, що виводять залізо з організму, є недостатньо ефективним та обмеженим за часом їх перебування в організмі. Дія препаратів основана на зв’язуванні та виведенні через нирки заліза, що циркулює в крові.

Діти з важкою таласемією потребують регулярних переливань крові не лише заради відновлення гемоглобіну, але й для попередження руйнування кісткової тканини. Організм людини здатний виробляти антитіла до еритроцитів, що переливаються, тому кров для цієї процедури має ретельно підбиратися. Ведення хворих на таласемію передбачає своєчасне лікування інфекцій та попередження зневоднення.

Профілактика:

Батьки, в сім’ях яких були випадки таласемії, обстежуються на носійство гена цього захворювання. В разі його наявності необхідно встановити ступінь ризику.

 

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 18/10/2002

Трисомія 13 – обвід голови

Із українського перекладу книги “Growth References: Third Trimester to Adulthood. Compiled by Saul RA, Geer JS, Seaver LH, Phelan MC, Sweet KM, Mills CM. Greenwood Genetic Center. 1998”

Криві збільшення обводу голови в пацієнтів з Трисомією 13 від народження до 3-річного віку (суцільні лінії) порівнюються з даними розвитку здорових осіб (пунктирні лінії). Вимірювання (69% – дівчатка) проводились у 17 пацієнтів. Baty BJ et al. Natural History of Trisomy 18 and Trisomy 13:I. Growth, Physical Assessment, Medical Histories, Survival, and Recurrence Risk. Am J Med Genet 49:175-188 (1994) Copyright (c) 1994 Wiley-Liss, Inc. Reprinted by permission of Wiley-Liss, Inc., a division of John Wiley & Sons, Inc.

Туберозний склероз №2

(Tuberous Sclerosis)

Пег Хілліард
Професійна медична сестра кафедри медичної генетики
Університету Південної Алабами, США

Симптоми/ознаки:

Шкіра – гіпомеланотичні плями (87-100%), ангіофіброми обличчя (47-90%), шагреневі плями (20-80%), фіброзні бляшки на обличчі та фіброми нігтів (17-87%); 100% пацієнтів мають шкірні прояви.

Мозок – коркові туберси (70%), субепендимальні гліальні вузли (90%), субепендимальні гігантоклітинні астроцитоми (6-14%), судомні припадки (>80%), розумова відсталість/затримка розвитку (50%); пухлини ЦНС є основною причиною захворюваності та смертності; основною причиною ранньої смерті (32,5%) є ускладнення розумової відсталості, напр. епістатус і бронхопневмонія.

Нирки – ангіоміоліпоми (70%), епітеліальні кісти (20%), онкоцитома (доброякісна аденоматозна гамартома), злоякісна ангіоміоліпома та клітинна карцинома нирки (<1%); 80% дітей мають ідентифіковані ураження нирок в середньому у віці 10,5 років, захворювання нирок – друга основна причина ранньої смерті (27,5%).

Серце – рабдоміоми (47-67%), аритмія; рабдоміоми, як правило, регресують і навіть з часом можуть зникнути.

Легені – лімфангіоміоматоз (1-6%); в першу чергу вражає жінок віком від 20 до 40 років.

Очі – ушкодження сітківки – гамартоми (випуклі ожиноподібні утворення чи плямоподібні утворення) та ахроматичні плями (75%); звичайно безсимптомні.

Поведінкові та психіатричні – значні порушення розвитку, аутизм, гіперактивність або синдром дефіциту уваги та агресія.

Сімейний анамнез:

Зазвичай негативний. Майже у 66% пацієнтів проявляється вперше (нові спорадичні мутації).

Пренатальні прояви:  УЗД може показати утвори у серці чи кісти нирок.
Ранні клінічні прояви:

Звичайно виникають підозри при наявності шкірних проявів, пухлини серця, кіст нирок та інфантильних судом.

Клінічний діагноз:
  • Точний – дві основні ознаки чи одна основна плюс дві другорядні ознаки.
  • Можливий – одна основна ознака чи дві й більше другорядних ознак.
  • Ймовірний – одна основна ознака плюс одна другорядна ознака.
Основні ознаки:
  • Ангіофіброми обличчя чи фіброзні бляшки на лобі.
  • Нетравматичні нігтьові чи навколонігтьові фіброми.
  • Гіпомеланотичні плями (три і більше).
  • Шагреневі плями (невуси сполучної тканини).
  • Множинні вузлові гамартоми сітківки.
  • Коркові туберси.
  • Субепедимальні вузли.
  • Субепендимальна гігантоклітина астроцитома.
  • Рабдоміоми серця, поодинокі чи множинні.
  • Лімфангіоміоматоз.
  • Ангіоміоліпома нирки.
Другорядні ознаки:
  • Множинні хаотичні вкраплення на зубній емалі.
  • Гамартоматозні ректальні поліпи.
  • Кісти кісток.
  • Радіальні міграційні тракти білої речовини головного мозку фіброми ясен.
  • Ахроматичні плями сітківки.
  • Плями „конфеті” на шкірі.
  • Множинні кісти нирок.
  • Гамартоми внутрішніх органів.

Відмічається 100% пенетрантність серед тих пацієнтів, які мають виражені прояви мутації генів.

Молекулярна генетика:

60-80% пацієнтів мають ідентифіковану мутацію. Розвиток туберозного склерозу визначається двома генами. На данний час відомо 300 мутацій генів.

Ген TSC1 (хромосома 9q34) – невеликі первинні делеції, інсерції та нонсенс мутації.

TSC2 (хромосома 16р13.3) – багато місенс мутацій, великих делецій та перебудов.

Аналіз ускладнюється великим розміром та великою кількістю мутацій генів TSC1 та TSC2,та високою частотою (10-25%) соматичного мозаїцизму (в той час, коли деякі клітини підлягають TSC1 чи TSC2 мутації, інші можуть залишатися нормальними – ефекти такого мозаїцизму спричиняють підвищену клінічну мінливість (варіабельність) відповідно до пропорцій мутованих клітин і до того, в яких тканинах трапляються мутовані клітини).

Ген TSC2 межує з PKD1 геном (полікістозна хвороба нирок) у випадках, коли делеція змінює TSC2 + PKD1 сегменти, клінічно можуть проявитися ознаки туберозного склерозу + кісти нирок, які можуть призвести до ниркової недостатності. Такі ефекти відносяться до „тривалих генних синдромів”, тобто аномалій, які виникають внаслідок комбінованих ефектів мутацій двох сусідніх генів.

Початкова медична оцінка:
  • Історія хвороби.
  • Сімейна історія.
  • Фізичний огляд за допомогою лампи Вудса (ультрафіолетове світло) в затемненій кімнаті.
  • Креніальна комп’ютерна томографія/магнітно-резонансна томографія.
  • УЗД нирок.
  • Огляд офтальмолога.
  • ЕКГ та ехокардіограма, якщо помічені серцеві симптоми.
  • ЕЕГ, якщо є судомні припадки.
  • Оцінка неврологічного стану та поведінки.
  • Комп’ютерна томографія грудної клітки для дорослих жінок.
Стандартний нагляд:
  • УЗД нирок кожні 1-3 роки.
  • Комп’ютерна томографія/магнітно-резонансна томографія нирок, якщо УЗД виявило великі або численні пухлини нирок.
  • Краніальна комп’ютерна томографія/магнітно-резонансна томографія кожні 1-3 роки для дітей та підлітків.
  • ЕЕГ для лікування судомних припадків.
  • Оцінка неврологічного стану та поведінки перед вступом дітей до школи та відповідно до змін у поведінці.
  • Ехокардіограма, якщо виникають серцеві симптоми.
  • Комп’ютерна томографія грудної клітки, якщо помічені легеневі симптоми.
Лікування специфічних ускладнень:

Розміри ангіолімфоми є найкращим індикатором для симптоматичних пухлин (болісних та кровоточивих) – за тими, які <3,5-4 см можна спостерігати за допомогою УЗД, які проводяться кожних півроку; а ті які >3,5-4 см, можуть розглядатися на предмет профілактичної артеріальної емболізації або операції на нирках (енуклеація чи часткова нефроктомія).

Раннє виявлення гігантоклітинної астроцитоми дає можливість видалити її до того часу, коли розвинуться симптоми.

Припадки можуть важко піддаватися лікуванню протисудомними засобами; деякі пацієнти виграють від операції з приводу епілепсії.

Ключові слова:
  • Туберозний склероз.
  • Розумова відсталість.
  • ЦНС – центральна нервова система.
  • PKD – полікістозна хвороба нирок.
  • Комп’ютерна томографія.
  • Магнітно-резонансна томографія.
  • ЕКГ – електрокардіограма.
  • ЕЕГ – електроенцефалограма.
Література:
  • Northrup H, Au Kit-Sing. Tuberous Sclerosis Complex (TSC). In: Gene Reviews site.
  • Tuberous sclerosis complex: a review of neurological aspects. Eur J Paediatr Neurol. 2002;6(1):15-23.

 

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 09/01/2004

 

Дивіться також:

Трисомія 13 – зріст

Із українського перекладу книги “Growth References: Third Trimester to Adulthood. Compiled by Saul RA, Geer JS, Seaver LH, Phelan MC, Sweet KM, Mills CM. Greenwood Genetic Center. 1998”

Криві збільшення зросту в пацієнтів з Трисомією 13 від народження до 4-річного віку (суцільні лінії) порівнюються з даними розвитку здорових осіб (пунктирні лінії). Вимірювання (69% – дівчатка) проводились у 17 пацієнтів. Baty BJ et al. Natural History of Trisomy 18 and Trisomy 13:I. Growth, Physical Assessment, Medical Histories, Survival, and Recurrence Risk. Am J Med Genet 49:175-188 (1994) Copyright (c) 1994 Wiley-Liss, Inc. Reprinted by permission of Wiley-Liss, Inc., a division of John Wiley & Sons, Inc.

Туберозний склероз №1

(Tuberous Sclerosis)

Наталія Генадіївна Ботаневич
Лікар-невролог
Рівненська дитяча обласна клінічна лікарня

Включення:

Епілойя, хвороба Прінгля-Бурневілля, себорейна аденома.

Визначення:

Туберозний склероз – генетично детерміноване захворювання, яке характеризується ураженнями нервової системи, шкіри, внутрішніх органів, органів зору, кісткової та нейроендокринної систем.

Діагностичні критерії:

Клінічні симптоми туберозного склерозу мають неоднозначну діагностичну значимість. В липні 1998 року в м. Аннаполіс (США) на засіданні Узгоджувальної Комісії з туберозного склерозу були прийняті нові діагностичні критерії захворювання:

Первинні ознаки:

  • Ангіофіброми обличчя чи фіброзні бляшки на лобі.
  • Нетравматичні навколонігтьові фіброми.
  • Гіпопігментні плями (3 і більше).
  • Ділянка “шагреневої шкіри”.
  • Множинні вузлові гамартоми сітківки.
  • Корковий туберс.
  • Субепендимальні вузли.
  • Субепендимальна гігантоклітинна астроцитома.
  • Рабдоміоми серця множинні чи поодинокі.
  • Лімфангіоміоматоз легень.
  • Множинні ангіоміоліпоми нирок.

Вторинні ознаки:

  • Множинні заглиблення в емалі зубів.
  • Гамартоматозні ректальні поліпи.
  • Кісткові кисти.
  • Радіальні міграційні тракти білої речовини головного мозку.
  • Фіброми ясен.
  • Гамартоми внутрішніх органів.
  • Ахроматична ділянка сітківки ока.
  • Плями “конфетті” на шкірі.
  • Множинні кисти нирок.

Безсумнівний діагноз туберозного склерозу – 2 первинні ознаки або 1 первинна + 2 вторинні ознаки. Можливий діагноз – 1 первинна ознака + 1 вторинна ознака. Припустимий діагноз – або 1 первинна ознака, або 2 чи більше вторинних ознак.

Клінічна характеристика:

Основний симптомокомлекс туберозного склерозу включає зміни шкіри, внутрішніх органів, органів зору, нервової та ендокринної систем.

Шкірні зміни досить різноманітні і зустрічаються у 60-70% хворих. В 30% випадків це ділянки депігментації. Їх кількість може бути різною – від поодиноких до декількох десятків; розміри різноманітні, часом більше 1 см в діаметрі. Плями, як правило, овальні, округлі чи листоподібні, локалізуються найчастіше на тулубі і сідницях, рідше на обличчі. Проявляються з народження.

Пізніше (приблизно з 4-5 років) характерна поява ангіофібром на обличчі – біля носа, на підборідді та щоках, шкірі повік. Зустрічаються в 50-80% випадків. Розміщуються симетрично по типу “крил метелика”. Вони представляють щільні жовтуваті або рожевуваті утвори діаметром 1-10 мм. В них визначається гіперплазія сальних залоз, збільшення незрілих волосяних фолікулів з фіброзом, гіперплазією колагенових волокон, ростом нових капілярів.

Рідше у хворих на другому десятиріччі життя проявляються ділянки “шагреневої шкіри”, переважно в попереково-крижовій ділянці, жовтувато-коричневого чи рожевого кольору.

У 25% хворих зустрічаються фіброзні бляшки, шершаві на дотик, дещо виступаючі над поверхнею шкіри, бежового кольору. Частіше локалізуються на лобі. Зустрічаються пасма сивого волосся.

Навколонігтьові фіброми (пухлини Кохена) – червонуваті папули чи вузли, що ростуть від нігтьового ложа або навколонігтьової пластинки. З’являються протягом другого десятиріччя життя.

На губах, яснах, язику, слизовій оболонці щік інколи бувають множинні фіброматозні утвори. Вони являють собою пухлини у вигляді бородавок або папілом, дрібні, гладкі, щільні. Міжзубні сосочки гіпертрофовані.

У хворих туберозним склерозом часто виявляють гіпоплазію емалі. Вона є цінною клінічною ознакою і може допомогти виявити носіїв патологічного гена.

Ураження органів зору проявляються гамартомами сітківки і зорового нерва (53%), причому в 50% випадків гамартоми є двобічними. На очному дні спостерігають два типи змін. Перший – коли в процес залучений зоровий нерв – характеризується наявністю утворів у вигляді білуватих чи сіруватих ділянок на диску зорового нерва; одночасно можуть бути вторинні дрібні підвищення, і тоді весь вузол нагадує ягоди ожини. Другий тип характеризується наявністю утворів, які нагадують друзи і розкидані по всьому очному дні.

Зміни зі сторони внутрішніх органів включають різноманітні ураження серцево-судинної, травної, сечостатевої та інших систем.

У хворих туберозним склерозом часто виявляють різноманітні пухлини – рабдоміоми серця (47-67%), ангіоміоліпоми, гамартоми і солітарні кисти печінки. Ангіоміоліпоми нирок спостерігаються у 60,5% хворих на туберозний склероз. Їхня особливість – це множинність і двобічна локалізація. Ангіоміоліпоми можуть бути абортивною формою туберозного склерозу. З віком частота ураження нирок зростає.

Зміни в кишечнику проявляються гамартоматозними ректальними поліпами, які зустрічаються в 50-78% випадків.

Ураження нервової системи є домінуючими в клінічній картині туберозного склерозу і виражені двома основними симптомами – судомними приступами і розумовою відсталістю.

Судомні пароксизми у 80-92% хворих є симптомами маніфестації захворювання. Судоми починаються на першому році життя, часто – в перші місяці (частіше на 4-6 місяці життя). Зазвичай вони з’являються раніше, чим наступають шкірні зміни. За характером можливі наступні варіанти судомних пароксизмів: інфантильні судоми, парціальні рухові і тонічно-клонічні. Описані і безсудомні форми хвороби.

Розумова відсталість спостерігається в 50-60% випадків. Ступінь зниження інтелекту – від помірного до глибокого. Порушення інтелекту при туберозному склерозі поєднується з порушенням поведінки у вигляді аутизму, гіперактивності, агресивності.

Вогнищеві симптоми ураження нервової системи у вигляді пірамідних парезів, паралічів, екстрапірамідних порушень та змін м’язового тонусу, ураження окремих черепно-мозкових нервів, розладів мовлення; обмінно- ендокринних порушень при туберозному склерозі залежать від появи особливих мультиформних багатоядерних гангліозних клітин в речовині головного мозку. Туберозно-склеротичні вузли є ділянками гліальних розростань з наявністю специфічних гігантських клітин.

Найчастіше спостерігається ураження кори та стінок шлуночків головного мозку, але можливим є також ураження всіх відділів головного і спинного мозку, периферичних нервів. Досить часто неврологічна симптоматика зумовлена наявністю внутрішньої гідроцефалії.

У хворих на туберозний склероз також спостерігається ураження кісткової системи (45-66%). При цьому рентгенологічно виявляють остеопороз та остеосклероз. Найчастіше спостерігаються випадки ураження кісток черепа, таза, хребта, рідше – довгих трубчастих кісток та ребер. Ділянки деструкції частіше зустрічаються в плоских кістках. В кістках рук та ніг зустрічаються кисти, в кістках плесна – додаткові периостальні кісточки. Зустрічаються прояви гіпотиреозу, аденоми щитовидної залози.

Діагностика:
  • Клінічний огляд.
  • Краніографія – виявлення інтракраніальних кальцинатів (51%), переважно в базальних гангліях або перивентрикулярних ділянках.
  • Пневмоенцефалографія – виявлення деформації шлуночкової системи.
  • Найбільш інформативними і значущими методами є комп’ютерна томографія і магнітно-резонансна томографія, що дозволяють виявляти коркові туберси, субепендимальні вузли й аномалії білої речовини мозку. Комп’ютерну томографію слід періодично проводити у всіх дітей з туберозним склерозом через небезпеку розвитку субепендимальних гігантоклітинних астроцитом.
  • ЕЕГ: реєструється виражена епіактивність.
  • Ехо-ЕГ – виявляють ознаки лікворної гіпертензії.
  • УЗД органів черевної порожнини.
  • Ехо-КГ.

Лабораторні дані неінформативні. Дослідження хромосомної нестабільності показує підвищений рівень хромосомних аберацій.

Пренатальна діагностика:

В літературі описані випадки пренатальної діагностики туберозного склерозу. Характерною ультразвуковою ознакою цього захворювання є виявлення ехогенної зони в ділянці серця – рабдоміоми. Крім рабдоміоми, ехографічною ознакою захворювання є виявлення ехогенних утворів (пухлин) внутрішніх органів плода.

Етіологія:

Це генетично детерміноване захворювання з аутосомно-домінантним типом успадкування. Хвороба відрізняється варіюючою експресивністю і майже 100% пенетрантністю. 85% випадків – результат нових мутацій.

Частота:

1:5800 – 1:10000 новонароджених. У вікових категоріях:

  • до 65 років – 1:29000 населення;
  • до 30 років – 1:20000 населення;
  • до 5 років – 1:15000 населення.
Співвідношення між статтями:  Ч1 : Ж1.
Вік маніфестації:

Розгорнута клінічна картина проявляється приблизно у віці 2-5 років. Проте, судомні пароксизми при туберозному склерозі характерні з перших місяців життя.

Історія хвороби:

Пренатальний та неонатальний періоди не мають патогномонічних особливостей.

Фертильність:

Хворі на туберозний склероз здатні до дітонародження.

Гени/хромосоми/носійство:

Розвиток туберозного склерозу визначається двома генами, локалізованими на хромосомі 9 в локусі 9q34 (туберозний склероз І-го типу – TSC1) і на хромосомі 16 в локусі 16р13 (туберозний склероз ІІ-го типу – TSC2).

Ген TSC1 складається з 23 екзонів, 21 з яких містить кодуючу послідовність, має протяжність 50 тисяч пар нуклеотидів і кодує білок гамартин. У гена TSC1 було виявлено 90 мутацій, розсіяних по всіх екзонах, за виключенням 3, 16, 22 і 23. Мутації найчастіші в екзонах 15, 17 і 18. Ген TSC2 включає 42 екзони, 41 з яких містить кодуючу послідовність і кодує білок туберин.

Мозаїцизм при туберозному склерозі зустрічається в тих випадках, коли лише частина клітин організму пацієнта містить мутації в генах TSC1 і TSC2. Пацієнти з мозаїчним генотипом можуть мати повний спектр симптомів туберозного склерозу.

Лікування:

Лікування носить симптоматичний характер. При наявності у дітей судомного синдрому необхідна його корекція антиконвульсантами.

Найскладнішою проблемою є корекція розумової відсталості. Основний акцент робиться на проведення нейропсихологічної реабілітації.

Хірургічна тактика при виявленні пухлини, як правило, вичікувальна. Хірургічне лікування показане лише у випадках швидкого росту пухлини, що викликає порушення функції органа.

Прогноз:

Прогноз несприятливий. Більшість хворих помирає у віці 20-25 років.

Профілактика:

Профілактика полягає в медико-генетичному консультуванні сім’ї.

Номер з каталогу МІМ:
  • 191100  Tuberous Sclerosis 1; TSC1.
  • 191092  TSC 2 Gene; TSC2.
  • 613254 Tuberous Sclerosis 2; TSC2.
Література:
  • Маринчева Г.С., Гаврилов В.И. Умственная отсталость при наследственных болезнях. – М.: Медицина, 1988.- С. 116-120.
  • Молодан Л.В., Гречанина Ю.Б, Бусыгина В.Ю. Современная диагностика факоматозов //Актуальні питання діагностики в клінічній генетиці.- Том 1. Ехографія.- Харків, Донецьк, Тернопіль, 1995.- С.129-148.
  • Наследственные синдромы и медико–генетическое консультирование /С.И. Козлова, Н.С. Демикова, Е. Семанова, О.Е. Блинникова.- М.: Практика, 1996.- С. 270.
  • Темин П.А., Казанцева Л.З. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей: Рук-во для врачей. – М.: Медицина, 2001.- С. 288-312.
  • Janniger CK, Schwartz RA. Tuberous sclerosis: recent advances for the clinician. Cutis. 1993 Mar;51(3):167-74.
  • Janssen LA, Sandkuyl LA, Merkens EC, Maat-Kievit JA, Sampson JR, Fleury P, Hennekam RC, Grosveld GC, Lindhout D, Halley DJ. Genetic heterogeneity in tuberous sclerosis. Genomics. 1990 Oct;8(2):237-42.
  • Jones KL. Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. W.B.Saunders Company, Philadelphia. 1997:506-507.
  • Webb DW, Osborn JP. Non-penetrance in tuberous sclerosis. J Med Genet. 1991;28:417-419.

 

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 20/01/2004

 

Дивіться також:

Трисомія 13 – вага

Із українського перекладу книги “Growth References: Third Trimester to Adulthood. Compiled by Saul RA, Geer JS, Seaver LH, Phelan MC, Sweet KM, Mills CM. Greenwood Genetic Center. 1998”

Криві збільшення ваги в пацієнтів з Трисомією 13 від народження до 7-річного віку (суцільні лінії) порівнюються з даними розвитку здорових осіб (пунктирні лінії). Вимірювання (69% – дівчатка) проводились у 17 пацієнтів. Baty BJ et al. Natural History of Trisomy 18 and Trisomy 13:I. Growth, Physical Assessment, Medical Histories, Survival, and Recurrence Risk. Am J Med Genet 49:175-188 (1994) Copyright (c) 1994 Wiley-Liss, Inc. Reprinted by permission of Wiley-Liss, Inc., a division of John Wiley & Sons, Inc.

Синдром MELAS

(MELAS Syndrome)

В.Б. Долгов
Лікар-генетик
Медико-генетичної консультації Хмельницького пологового будинку

Повна назва:

Cиндром мітохондріальної енцефаломіопатії, лактат–ацидозу, інсультоподібних епізодів.

Основні діагностичні критерії:
  • Непереносимість фізичних навантажень.
  • Початок захворювання до 40 років (частіше до 20 років).
  • Інсультоподібні епізоди.
  • Судоми.
  • “Рвані” червоні волокна в біоптатах скелетних м‘язів.
  • Лактат–ацидоз.
  • Прогресуюча деменція.
  • Міопатичний синдром.
  • Низькорослість.
  • Глухота.
Додаткові діагностичні симптоми:
  • Кальцифікація базальних гангліїв при комп‘ютерній томографії (КТ) або магнітно – резонансній томографії (МРТ) головного мозку.
  • Атаксія.
  • Коматозні стани.
  • Атрофія зорових нервів.
  • Пігментний ретиніт.
  • Синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта.
  • Серцева недостатність.
  • Прогресуюча зовнішня офтальмоплегія.
  • Порушення провідності серця.
  • Цукровий діабет.
Клінічна картина:

Перші ознаки частіше з‘являються у віці 6–10 років, хоча можливі як більш ранній початок захворювання (до 2 років), так і більш пізній (21–40 років). До появи перших ознак захворювання більшість хворих розвивається нормально. Початкові клінічні прояви дуже варіабельні, частіше це судоми, рецидивуючі головні болі, блювота, анорексія, непереносимість фізичного навантаження, психічні порушення, неврологічні симптоми (парези, атаксія та ін.). Одним з кардинальних симптомів захворювання є непереносимість фізичних навантажень, після яких погіршується самопочуття, з‘являється м‘язова слабкість, іноді міалгії.

Інсультоподібні епізоди проявляються рецидивуючими нападами головного болю, запамороченням, розвитком вогнищевої неврологічної симптоматики (парези, паралічі кінцівок, черепних нервів), коматозними станами.

Судоми при синдромі MELAS дуже варіабельні-фокальні пароксизми, генералізовані тоніко-клонічні, міоклонії. Судоми мало чутливі до антиконвульсивної терапії. Деменція, зазвичай, розвивається разом із прогресуванням захворювання, але відносно рідко вона виступає у ролі маніфестного симптому.

Міопатичний симптомокомплекс також має широкий спектр проявів і включає в себе м‘язеву слабкість, швидку втомлюваність, іноді гіпотрофії.

При ранньому дебюті захворювання його перебіг більш злоякісний. Так, при дебюті MELAS до 20 років летальність складає 30%.

За даними Hirano M. [Hirano M., Pavlakis S., 1994] характерними є наступні початкові ознаки та основні прояви синдрому MELAS:

Початкові клінічні ознаки синдрому MELAS
у 60 хворих [Hirano M., Pavlakis S., 1994]
Ознака
Кількість хворих,
%
Судоми
28
Повторний головний біль
28
Шлунково–кишкові розлади (повторна
блювота, анорексія)
25
Слабкість м‘язів кінцівок
18
Низькорослість
18
Інсультоподібні епізоди
17
Порушення свідомості
12
Психічні розлади
12
Глухота
10
Непереносимість фізичних навантажень
10
Порушення зору
8
Затримка психомовного розвитку
5
Лихоманка
5
Основні прояви синдрому MELAS
у 110 хворих[Hirano M., Pavlakis S., 1994]
Ознака
Кількість хворих,
%
Кардинальні симптоми
 
Непереносимість фізичних навантажень
100
Інсультоподібні епізоди
99
Судоми
96
“Рвані” червоні волокна (RRF)
у біоптатах м‘язевої тканини
95
Лактат–ацидоз
94
Часті симптоми
 
Затримка психомовного розвитку,
деменція
90
Слабкість м‘язів кінцівок
89
Геміпарез
83
Низькорослість
82
Геміанопсія
79
Головний біль
77
Нудота, блювота
77
Глухота
75
Підвищення рівня білка
у спинно-мозковій рідині
52
Інші симптоми
 
Кальцифікація базальних гангліїв
(за даними КТ)
45
Міоклонус
38
Мозочкові симптоми
33
Епізоди коми
20
Атрофія зорових нервів
20
Серцева недостатність
18
Пігментний ретиніт
16
Синдром Вольфа–Паркінсона –Уайта
14
Прогресуюча зовнішня офтальмоплегія
13
Порушення серцевої провідності
6
Цукровий діабет
5
Етіологія, патогенез:

MELAS відноситься до мітохондріальних захворювань. Синдром розвивається в результаті точкових мутацій мітохондріальної ДНК. Виявлена локалізація 3 точкових мутацій, з якими асоційований синдром MELAS: дві – у транспортній РНК і одна – в цитохром с-оксидазі.

Популяційна частота:

Залежно від популяції частота коливається від 10,2 на 100000 до 16,3 на 100000 дорослого населення.

Співвідношення статей:  Ч1:Ж1.
Тип успадкування:

Частіше синдром спадкується по материнській лінії, за винятком нових мутацій, що вперше виникли в родині.

Дані лабораторних та функціональних досліджень:

Характерною ознакою захворювання є виявлення лактат-ацидозу в крові та спинномозковій рідині. В половини хворих у лікворі виявляється підвищення рівня лактату та білка.

Велике значення має дослідження ензимів дихального ланцюга, частіше виявляються зміни в активності ферментів комплексу І.

ЕКГ: можуть виявлятися порушення серцевої провідності, синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта.

КТ головного мозку: зони інфарктів частіше в гемісферах, рідше в мозочку, базальних гангліях. Може спостерігатися кальцинація базальних гангліїв, атрофія кори головного мозку.

Церебральна ангіографія: збільшення калібру судин (артерій, вен, капілярів).

Патоморфологічні зміни:

Характерною патоморфологічною ознакою синдрому MELAS, як і ряду інших мітохондріальних енцефаломіопатій (синдромів Кернса-Сейра, MERRF та ін.), є „рвані” червоні волокна (RRF), які виявляються у м‘язевій тканині при модифікованому пофарбуванні трихромом по Гоморі. Вони є морфологічним субстратом пошкодження мітохондріальної ДНК та утворюються внаслідок проліферації аномальних мітохондрій. Червоні „рвані” волокна є наслідком мутацій, які пошкоджують гени транспортної РНК та призводять до порушення внутрішньомітохондріального синтезу білка. Показано, що такі морфологічні характеристики м‘язевої тканини, як наявність судин з високою активністю сукцинатдегідрогенази та значна кількість цитохром с-оксидазопозитивних м‘язевих волокон, є характерною особливістю синдрому MELAS, які дозволяють диференціювати його від синдромів Кернса-Сейра та MERRF.

Однією із наспецифічніших ознак пошкодження мозку при даній хворобі є наявність старих та нових вогнищ інфарктів.

Лікування:

Симптоматичне. Для корекції біохімічних дефектів використовується коензим Q10 (80-300 мг/добу), вітаміни К1, К3 – філлохінон (25 мг/добу) і менадіон (до 75 мг/добу), бурштинова кислота (до 6 мг/добу), вітамін С (2-4 г/добу) та інші вітаміни (рибофлавін, тіамін, нікотинамід).

Відомо, що коензим Q10 у фізіологічних умовах переносить електрони від комплексів І та ІІ до комплексу ІІІ та сприяє тим самим стабілізації дихального ланцюга, зменшенню рівня лактату та пірувату. Вітаміни К1 та К3, вочевидь, здатні виконувати функцію транспорту електронів на рівні І та ІІІ комплексів. Бурштинова кислота забезпечує передачу електронів ІІ комплексу. Вітамін С розглядається як донор електронів ІV комплексу, а також як найважливіший антиоксидант. Окрім аскорбінової кислоти, для попередження киснево-радикального пошкодження мітохондріальних мембран призначається вітамін Е (300-500 мг/добу).

З метою стимуляції синтезу АТФ пропонується використовувати ідебенон (90-180 мг/добу), який має властивість підсилювати енергетичний метаболізм у мозковій тканині. Введення вітамінів рибофлавіну (100 мг/добу) та нікотинаміду (до 1 г/добу) – попередників коензимів НАД та ФАД, котрі приймають активну участь у окислювальних процесах, також сприяють покращенню енергетичної продукції мітохондрій. У зв‘язку із вторинним карнітиновим дефіцитом, хворим призначають L-карнітин (до 100 мг/добу). З метою зниження рівня лактату в крові та спинно-мозковій рідині використовується дихлорацетат натрію (25-100 мкг/кг).

За допомогою лабораторних тестів потрібно перевірити можливі порушення функцій ендокринної системи (цукровий діабет, гіпопаратиреоз) та серцево-судинної системи (атріовентрикулярна блокада). При виявленні порушень проводиться їх медикаментозна корекція.

У комплекс лікування для поліпшення енергозабезпечення клітин бажано включення карнітину, креатину моногідрату.

Прогноз:

Для життя та одужання несприятливий. Лікування недостатньо ефективне.

Диференційний діагноз:

Інші мітохондріальні захворювання (синдром Кернса-Сейра, MERRF, синдром Лея (підгостра некротизуюча енцефалопатія)), цукровий діабет, гіпопаратиреоз, серцеві блокади, антифосфоліпідний синдром, дефіцит карнітину.

Значні труднощі викликає диференціювання синдрому MELAS із такими нозологічними формами, як синдроми Кернса-Сейра та MERRF, особливо у початковій стадії хвороби. У наступній таблиці представлені основні клінічні та лабораторні прояви цих захворювань, які дозволяють провести диференційний діагноз.

Клінічні та лабораторні ознаки
мітохондріальних енцефаломіопатій
Ознака
Синдром
Кернса-Сейра
Синдром MERRF
Синдром MELAS
Обтяжений сімейний анамнез
+
+
Низькорослість
+
+
+
Слабкість
+
+
+
Епізодична блювота
+
Деменція
+
+
+
Атаксія
+
+
Судоми
+
+
Міоклонус
+
Геміпарез, геміанопсія
+
Коркова сліпота
+
Офтальмоплегія
+
Дегенерація сітківки
+
Нейросенсорна глухота
+
+
+
Блокада серця
+
 
Лактат-ацидоз
+
+
+
Підвищення вмісту білку в
цереброспинальній рідині
+
+
“Рвані” червоні волокна у біоптатах
м‘язевої тканини
+
+
+
Спонгіозна дегенерація головного мозку
(за даними аутопсії)
+
+
+
ДНК-діагностика:

Пошук точкових мутацій в мітохондріальній ДНК, характерних для синдрому MELAS. У більшості випадків (80-90%) виявляється мутація в нуклеотиді 3243, де відбувається заміна аденіну на гуанін у гені транспортної РНК для лейцину.

Мутації характерні для синдрому MELAS можуть виявлятися у родичів пробанда при малосимптомному та асимптомному варіантах.

Для того, щоб виникли клінічні прояви синдрому MELAS, клон клітин з мутантним геном повинен складати від 56 до 95%.

Номер з каталогу МІМ:

540000  Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes; Melas.

Література:
  • Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Наследственные болезни нервной системы.- Москва: Медицина, 1998.- C. 386-401.
  • Наследственные нарушения нервно – психического развития детей: Руководство для врачей/Под ред. П.А. Темина, Л.З. Казанцевой.- Москва: Медицина, 2001.- C. 96-107.
  • Stephen L Nelson, Jr, MD. MELAS Syndrome.
  • Borner GV, Zeviani M, Tiranti V, et al. Decreased aminoacylation of mutant tRNAs in MELAS but not in MERRF patients. Hum Mol Genet 2000 Mar 1; 9(4): 467-75.
  • Ciafaloni E, Ricci E, Shanske S, et al. MELAS: clinical features, biochemistry, and molecular genetics. Ann Neurol 1992 Apr; 31(4): 391-8.
  • Hirano M, Pavlakis SG. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS): current concepts. J Child Neurol 1994 Jan; 9(1): 4-13.
  • Hirano M, Ricci E, Koenigsberger MR, et al. Melas: an original case and clinical criteria for diagnosis. Neuromuscul Disord 1992; 2(2): 125-35.
  • Jacobs HT, Holt IJ. The np 3243 MELAS mutation: damned if you aminoacylate, damned if you don’t. Hum Mol Genet 2000 Mar 1; 9(4): 463-5.
  • Joko T, Iwashige K, Hashimoto T, et al. A case of mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke- like episodes associated with diabetes mellitus and hypothalamo- pituitary dysfunction. Endocr J 1997 Dec; 44(6): 805-9.
  • Pavlakis SG, Phillips PC, DiMauro S, et al. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: a distinctive clinical syndrome. Ann Neurol 1984 Oct; 16(4): 481-8.
  • Shimotake T, Furukawa T, Inoue K, et al. Familial occurrence of intestinal obstruction in children with the syndrome of mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS). J Pediatr Surg 1998 Dec; 33(12): 1837-9.
  • Sue CM, Bruno C, Andreu AL, et al. Infantile encephalopathy associated with the MELAS A3243G mutation. J Pediatr 1999 Jun; 134(6): 696-700.
  • Tanahashi C, Nakayama A, Yoshida M, et al. MELAS with the mitochondrial DNA 3243 point mutation: a neuropathological study. Acta Neuropathol (Berl) 2000 Jan; 99(1): 31-8.

 

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 13/02/2004

Синдром Тернера – зріст

Із українського перекладу книги “Growth References: Third Trimester to Adulthood. Compiled by Saul RA, Geer JS, Seaver LH, Phelan MC, Sweet KM, Mills CM. Greenwood Genetic Center. 1998”

Криві розвитку базуються на даних обстеження 366 пацієнток з синдромом Тернера. Пацієнти не отримували гормонального лікування. Середній показник росту ±2 стандартних відхилення порівнюється з кривими розвитку здорових осіб (зафарбована ділянка). Lyon AJ et al: Arch Dis Child 60:932, 1985.

Синдром Шерешевського-Тернера

(Turner Syndrome)

Інформація для батьків

І.Є. Харитонова
Координатор Українського Альянсу
із запобігання вродженим вадам розвитку

В Україні ця недуга має назву “Синдром Шерешевського-Тернера”, за кордоном, зокрема в англомовних країнах, вона відома як синдром Тернера.

Що таке синдром Шерешевського-Тернера?

Єдина життєздатна форма нестачі цілої хромосоми у людини. Захворювання, що вражає виключно осіб жіночої статі, і зумовлене втратою однієї з “Х” хромосом.

Що спричиняє синдром Шерешевського-Тернера?

Синдром Шерешевського-Тернера зумовлений повною (приблизно у 60% випадків) або частковою (40%) відсутністю однієї статевої Х хромосоми.

На підставі чого ставиться діагноз „Синдром Шерешевського-Тернера”?

Запідозрити захворювання можна на підставі характерних симптомів, проте остаточний діагноз базується тільки на аналізі хромосомного набору особи, так званого каріотипу.

Чи є ще щось, що викликає синдром Шерешевського-Тернера?

Ні. Синдром Шерешевського-Тернера не пов’язаний ні з навколишнім середовищем, ні з іншими чинниками, що найчастіше асоціюються з генетичними проблемами. Жодна із спроб виявити справжню причину цього стану не дала досі позитивних результатів.

Які симптоми найбільш характерні для синдрому Шерешевського-Тернера?

Найбільш характерними симптомами є низький зріст та гіпогонадизм – недостатній розвиток внутрішніх статевих органів та вторинних статевих ознак (недорозвинені яйники, матка та маткові труби, молочні залози, відсітність менструацій). Пацієнтам із синдромом Шерешевського-Тернера властиві характерні зовнішні риси: коротка шия з “криловидними” шкірними складками; широка “щитоподібна” грудна клітка, деформація ліктів, низько розташована лінія росту волосся на шиї. Вони також схильні до ускладнень з боку серцево-судинної системи, нирок, щитовидної залози, розладів опорно-рухової системи (сколіоз, дисплазія кульшових суглобів), порушення слуху.

Що можна зробити?

Якщо розглядати синдром Шерешевського-Тернера як певний набір хромосом, то на це не можна вплинути. Однак, багато чого можна досягти у напрямку зменшення проявів симптомів. Наприклад:

  • Гормон росту окремо або з анаболічними стероїдами у зменшених дозах прискорять темпи росту та його остаточні параметри. Гормон росту є офіційно затвердженим препаратом для лікування синдрому Шерешевського-Тернера.
  • Естроген-замісна терапія застосовується ще з 1938 р. – часу першого класичного опису захворювання. Ці препарати сприяють розвитку вторинних жіночих статевих ознак. Естрогени також важливі для утворення тканин та збереження міцності та цілісності кісток.
  • Сучасні репродуктивні технології можуть допомогти жінці з синдромом Шерешевського-Тернера, якщо вона бажає народити дитину.
Чи існують інші проблеми із станом здоров’я, зумовлені синдромом Шерешевського-Тернера?

Інколи. Найчастіше трапляються порушення функції серця, нирок, щитовидної залози або порушення толерантності до вуглеводів. І хоч вони, зазвичай, не є надто серйозними, все ж потребують послідовного медичного нагляду та лікування у відповідного спеціаліста.

Як часто виникає синдромом Шерешевського-Тернера?

Це одна з найпоширеніших хромосомих аномалій. Вона трапляється в середньому у 1 із 2500 живонароджених осіб жіночої статі. Щороку в Україні народжується майже 600 дівчаток із синдромом Шерешевського-Тернера.

Яка тривалість життя жінок із синдромом Шерешевського-Тернера?

Інформація з цього приводу, на жаль, обмежена. Але незаперечним є те, що регулярний висококваліфікований медичний нагляд забезпечує жінкам із синдромом Шерешевського-Тернера повноцінне життя.

Чи впливає синдром Шерешевського-Тернера на розумовий розвиток?

Ні. Немає ніякого зв’язку між синдромом Шерешевського-Тернера і розумовою відсталістю. Можливо є деяка різниця у способі сприйняття інформації під час навчання, що робить вербальне (словесне) сприйняття більш легким, а математичне та просторове сприйняття складнішим. Незважаючи на ці складні проблеми, жінки з синдромом Шерешевського-Тернера можуть успішно реалізувати себе в багатьох видах діяльності.

Коли вперше описаний синдром Шерешевського-Тернера?

У 1925 році російський ендокринолог М.А Шерешевський описав 20-річну дівчину низького зросту із шкірною складкою на шиї та відсутністю вторинних статевих ознак. У 1938 році д-р Генрі Тернер, терапевт з Університету Оклахоми, проаналізував клінічну картину семи своїх пацієнток з подібними ознаками, об’єднав їх в одну нозологічну групу, а також опублікував ці дані. Хромосомна природа синдрому Шерешевського-Тернера була підтверджена С. Фордом тільки у 1959 році, коли стала можливою технологія визначення каріотипу.

 

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 28/11/2003

 

Дивіться також:

Вроджена спонділоепіфізеальна дисплазія – зріст

Із українського перекладу книги “Growth References: Third Trimester to Adulthood. Compiled by Saul RA, Geer JS, Seaver LH, Phelan MC, Sweet KM, Mills CM. Greenwood Genetic Center. 1998”

Зріст осіб з вродженою спонділоепіфізеальною дисплазією порівнюється з даними про розвиток здорових осіб (зафарбована ділянка). Усі дані містять інформацію про розвиток представників обох статей. Дані отримані в результаті обстеження 62 пацієнтів (34 хлопчики та 28 дівчаток). Horton WA et al: Am J Dis Child 136:316, 1982.



Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Хто Ви?

Результати

Loading ... Loading ...

Ваша оцінка нашого сайту ІБІС:

Результати

Loading ... Loading ...

Для чого Вам потрібна інформація?

Результати

Loading ... Loading ...

Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?

Результати

Loading ... Loading ...