Serhiy

Транспозиція магістральних судин

(Transposition of Great Vessels)

Надія Григорівна Тандура
Лікар-неонатолог
Волинської обласної дитячої клінічної лікарні

Визначення:

Транспозиція магістральних судин (ТМС) – вроджена вада серця (ВВС) синього типу, при якій аорта відходить від правого шлуночка, легенева артерія від лівого шлуночка. Van Praagh виділяє L-транспозицію, при якій висхідна аорта розміщена зліва від легеневої артерії, D-транспозицію – праворозміщену аорту. Найчастіше аорта лежить спереду і справа від легеневої артерії (70%). Великі судини можуть бути нормальних розмірів, гіпоплазованими або збільшені в розмірах.

Частота:

У дітей перших місяців життя ТМС зустрічається в 12-20% випадків від усіх ВВС. До 2 років частота ТМС зменшується до 10% через високу летальність на 1-му році життя. Після 2 років життя ТМС зустрічається в 0,5% випадків.

Серед хворих з ВВС синього типу ТМС зустрічається в 8%.

Згідно даних Ober Moore ТМС зустрічається в 27% випадків серед новонароджених з ВВС і в половині випадків новонароджені не мали інтракардіальних шунтів.

Етіологія:

Етіологічні фактори можна розподілити наступним чином: хромосомні порушення – 5%, частіше ТМС зустрічається з трисомією по 15-16 хромосомі, 2% мали трисомію по18 хромосомі. ТМС досить рідко зустрічається при синдромі Дауна, частіше це були мертвонароджені.

Інші причини ВВС – мутація одного гена – 2-3%, фактори середовища (алкоголізм, краснуха, лікарські речовини і ін.) – 1-2%, полігенномультіфакторіальне успадкування – 90%. При наявності у 2 родичів першого ступеня (батьки, брати, сестри) вродженої патології серця ризик народження ще однієї дитини з ВВС становить 15%.

Гемодинаміка:

При ТМС венозна кров розноситься аортою по великому колу кровообігу і по верхній і нижній порожнинній вені повертається в праве передсердя і правий шлуночок. Із лівого шлуночка артеріальна кров іде в легеневу артерію і по легеневих венах надходить в ліве передсердя і лівий шлуночок. Тобто є 2 ізольованих кола кровообігу, життя можливе лише при наявності супутніх комунікацій, якими можуть бути відкрите овальне вікно, дефект міжпередсердної перетинки (ДМПП), дефект міжшлуночкової перетинки (ДМШП), відкрита артеріальна протока; через ці отвори оксигенована кров, яка циркулює по малому колу кровообігу, поступає в праву половину серця і змішуючись з венозною кров’ю розноситься по великому колу кровообігу. Від розміру комунікацій і співвідношення опору в обох колах кровообігу залежить величина перехресного скиду і кількість змішуваної крові, тобто ступінь гіпоксемії.

Клініка:

З моменту народження відімічається ціаноз, задишка. Шум в серці вислуховується не завжди. Вираженість ціанозу визначається розмірами шунта і буває максимальним при відкритому овальному вікні. При крикові шкіра набуває фіолетового кольору. У випадках різкої гіпоксемії виникають гіпоксичні приступи. Діти відстають в моторному і фізичному розвитку. При відсутності з’єднання між двома колами кровообігу рано розвивається серцева недостатність – на протязі перших тижнів життя.

Основні діагностичні критерії:

Ціаноз в 100% випадків при народженні.
Задишка в 100% випадків з перших днів життя.
Апікальний діастолічний шум – найбільш характерний шум в серці – вислуховується в 26,8% випадків. В третині випадків шум є голосним, вислуховується при ДМШП, ДМПП або стенозі a. pulmonalis.
При рентгенологічному дослідженні серцева тінь має типово овоїдну форму – “яйце, яке лежить на боку”. Судинний пучок вузький, якщо аорта лежить попереду легеневої артерії.
ЕКГ – відхилення електричної вісі вправо і дані про гіпертрофію міокарда правого шлуночка.
Ехокардіографія дозволяє визначити розміщення аорти і легеневої артерії в просторі, їх співвідношення до шлуночків і супутні дефекти.
Катетеризація серця. В правому шлуночку реєструється тиск рівний системному. Тиск в лівому шлуночку може дорівнювати системному, але знижується із зменшенням легеневого судинного опору
Аналіз газового складу артеріальної крові вказує на наявність тяжкої гіпоксемії (PaO2 в межах 20-30 мм рт. ст.). Збільшення фракції кисню в дихальній суміші до 100% суттєво не впливає на PaO2.

Ускладнення:

При відсутності шунтів у дітей з ТМС рано розвивається серцева недостатність. При великому ДМШП і/або артеріальній протоці швидко розвивається легенева гіпертензія.

Співвідношення статі:

Вада частіше зустрічається у хлопчиків (2-3:1).

Вік маніфестації:

З моменту народження.

Генне картування і групи зчеплення генів: невідомі

Лікування:

Медикаментозне лікування – симптоматичне:

Корекція ацидоза, гіпоглікемії, гіпокальціємії у новонароджених покращує функцію міокарду.
Лікування серцевої недостатності з використанням серцевих глікозидів і сечогінних.

Хірургічне лікування – паліативна операція формування ДМПП шляхом балонної передсердної септостомії, застосовують 2 види радикальних операцій:

Операцію “переключення” артерій (слід використовувати у новонароджених).
Операцію “переключення” передсердь (наприклад, операцію атріосептопластики Мастарда) використовують на протязі 1-го року життя.

Література:

Белоконь Л.А. Кубергер М.Б. Болезни сердца и сосудов у детей.- Москва: Медицина, 1987.- Tом I.
Castaneda A, Jonas R, Mayer J., et al. Cardiae Surgeri of the Neonate and Infante.- W.B. Sounders Co. 1994:506.
Mavroudis C, Backer C. Pediatric Cardiae Surgeri. 2nd ed. – MOSBY Year Book, Inc., 1994:645.
Warkany J. Transposition of the Great Vessels. In: Congenital Malformations: Notes and Comments. Chicago: Yearbook Medical Publishers, Inc., 1981:515-523.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 17/04/2001

Вимірювання відстані між зіницями та виміри носа

Із українського перекладу книги “Growth References: Third Trimester to Adulthood. Compiled by Saul RA, Geer JS, Seaver LH, Phelan MC, Sweet KM, Mills CM. Greenwood Genetic Center. 1998”

Дані обстеження 2403 (56% хлопчиків, 44% дівчаток; 2006 білих, 206 темношкірих, 43 монголоїдної раси) дітей, від народження до 14-річного віку. За Feingold M, Bossert WH: Birth Defects: Orig Art Series X(13), 1974.

Середнє значення та відхилення ширини носа у білої раси (в мм)

Вік (в роках)	Чоловіки	Жінки
0-15 тижнів 1 3 6 9 12 15 18	21 (18-24) 27 (25-32) 28 (25-33) 30 (25-35) 31 (28-36) 32 (28-36) 35 (30-40) 35 (32-40)	21 (18-24) 27 (23-30) 28 (23-32) 29 (26-34) 30 (26-35) 32 (28-39) 32 (28-39) 32 (29-39)

Ширина носа – відстань між зовнішніми сторонами крил носа

Вертикальна довжина носа, що показана на графіку, виміряна штангенциркулем між назіоном та субназіоном; хлопчики – суцільна лінія, дівчатка – пунктирна. Goodman RM, Gorlin RJ: The Malformed Infant and Child, Oxford University Press, 1983.

Завантажити діаграму в форматі pdf (Acrobat Reader, 105 кб)

Синдром Сміта-Магеніса

(Smith-Magenis syndrome)

О.П. Семененко
Завідувач
Черкаським обласним медико-генетичним центром

Синоніми:

Smith-Magenis syndrome;
SMS.

Вперше описаний у 1982 році.

Частота:

Зустрічається з частотою 1 на 25000 – 1:15000 новонароджених, більшість діагностованих випадків припадає на останнє десятиріччя, що пов’язано з покращенням цитогенетичних методів діагностики.

Основні діагностичні критерії:

Характерні риси обличчя;
Затримка мовного розвитку;
Характерні порушення поведінки.

Клінічна характеристика:

Характерні риси обличчя, що проявляються у будь-якому віці, проте стають більш очевидними в середньому дитячому віці:брахіцефалія (95%), широке квадратне обличчя (90%), випуклий лоб (60%), зрощені брови, монголоїдний розріз очей (45%), глибоко посаджені очі, широке перенісся (80%), гіпоплазія середньої частини обличчя (95%), короткий ніс з відкритими до переду ніздрями, маленька нижня щелепа, а з віком зміщення нижньої щелепи вперед – прогнатизм (60%), вивернута товста верхня губа (у формі шатра), опущені донизу кутики рота.
Низький зріст, маленькі кисті і стопи, короткі пальці рук і ніг, плоскоступість, незвичайна хода з широко розставленими ногами.
Затримка фізичного розвитку.
Знижений м’язовий тонус.
Проблеми вигодовування (виражена орально-моторна дисфункція з порушенням смоктання і ковтання, зі слабкістю м’язів язика, з витіканням слини з рота, відмова від їжі певної консистенції, шлунково-стравохідний рефлюкс).
Низький хриплуватий голос.
Хронічний середній отит, туговухість.
Затяжні риніти і синусити.
Косоокість, короткозорість і інша патологія очей.
Часті закрепи.
Сколіоз.
Підвищений рівень холестерину в крові.
Затримка психічного розвитку.
Затримка мовного розвитку, проблеми з артикуляцією.
Дефіцит уваги, часто в супроводі гіперактивності.
Порушення сну (нічний сон менш глибокий, з частими пробудженнями; ранні ранкові підйоми, денна сонливість), обумовлені неправильним добовим ритмом секреції мелатоніну.
Стереотипна поведінка: поривчасте стискання руками верхньої половини тулуба (само- обхвати); перегортання сторінок, послинивши палець; намагання все засовувати в рот, в тому числі свої руки; скреготання зубами; розгойдування тулуба; крутіння і вертіння предметів.
Дезадаптивна поведінка: часті спалахи гніву, вимога уваги до себе з боку дорослих, імпульсивність, відволікання, неслухняність, агресія.
Схильність до самопошкодження (хворі можуть самі себе бити, кусати, щипати, вводити сторонні предмети в отвори тіла, здирати нігті на руках і ногах).
Рідше зустрічається патологія внутрішніх органів (в 40% спостерігаються вроджені вади серця – тотальний аномальний дренаж легеневих вен, серед інших вад серця можуть бути атрезія легеневої артерії з дефектом міжпередсердної перетинки, тетрада Фалло. Відомі також випадки сполучення з дефектом міжпередсердної перетинки стенозу і недостатності мітрального клапану, надклапаний стеноз аорти та стеноз легеневої артерії. Вади нирок – подвоєння чашково-мискової системи. Вади головного мозку – розширення шлуночків; зниження порогу больової чутливісті.
Рідкісні симптоми: щілина губи і піднебіння, роздвоєння ребер, клиноподібні хребці, вкорочення або викривлення ліктьової кістки, крипторхізм, легкий гіпотиреоз, знижений рівень імуноглобулінів, атрезія тонкої кишки, екстрофія сечового міхура.

При цьому хворі зазвичай лагідні, доброзичливі, товариські, полюбляють увагу та заохочення, емоційні, легко наслідують інших, люблять музику, знають почуття міри та мають гарну довгострокову пам’ять на імена, місця і події. Діагноз часто ставиться в шкільному віці, коли характерні риси обличчя та поведінка проявляються чіткіше. Часом можлива діагностика в ранньому віці, коли особливі риси обличчя насторожують щодо синдрому Дауна і зумовлюють проведення цитогенетичного дослідження, яке виявляє делецію короткого плеча 17 хромосоми. Для обидвох синдромів характерна брахіцефалія, монголоїдний розріз очей, короткий та широкий ніс, кругле обличчя з гіпоплазією максилярних ділянок, гамартоми райдужки (плями Brushfield при синдромі Дауна та плями Wolfflin-Kruckmann при синдромі Сміта-Маженіса), брахіморфія, гіпотонія. У підлітків і у дорослому віці риси стають більш грубими, обличчя набуває похмурого, насупленого вигляду. Статевий розвиток настає у звичайні терміни, однак це часто супроводжується посиленням поведінкових порушень та порушень сну. У дорослих прогресує сколіоз. Агресія, спалахи гніву, схильність до самоушкодження зберігаються, але більшість батьків відмічають, що в дорослому віці хворі стають дещо «спокійнішими». Найстаршій відомій хворій близько 85 років.

Диференційний діагноз:

Слід провести з іншими синдромами, що включають затримку розвитку, м’язеву гіпотонію, низькорослість, характерне обличчя та поведінкові порушення:

Синдром делеції 22q11.2 (включаючи вело-кардіо-фаціальний синдром, синдром Ді Джорджі);
Прадера-Віллі синдром (PWS);
Синдром Вільямса;
Синдром Дауна в неонатальному періоді;
Синдром ламкої Х-хромосоми;
Синдром делеції 2q37;
Синдром делеції 2q23.1;
Синдром Kleefstra (9q34.3 делеція).

Клінічно багато дітей із синдромом Сміта-Магеніса мають психіатричні діагнози – аутизм, гіперактивність/дефіцит уваги, обсесивно-компульсивний розлад. Діагностика ускладнюється при порушеннях мови, стереотипній поведінці.

Лікування:

Симптоматичне. Програми раннього втручання із залученням мультидисциплінарної команди для розробки індивідуалізованої програми спеціальної освіти. Є дані про позитивну динаміку поведінки, порушень сну при призначенні селективного бета- адреноблокатора(ацебутолол 10 мг/кг), який давали рано вранці.

Нагляд:

Дослідження функції щитовидної залози, ліпідного профілю, урінолізис, моніторинг сколіозу, офтальмологічне обстеження, нагляд психолога, отоларингологічне спостереження (середні отити, синусити), щорічне аудіологічне обстеження для моніторингу кондуктивної чи сенсо-невральної приглухуватості.

Етіологія:

Приблизно у 75% хворих СМС мають типову делецію 17р11.2. У інших хворих відмічаються атипові делеції, з меншою чи більшою втратою ділянки 17 хромосоми, критичного для СМС локуса 17р11.2. Всі делеції 17р11.2, що призводять до СМС, включають делецію гена RAI1. Надійним методом діагностики СМС вважається метод FISH, який дозволяє виявити близько 95-100% делецій 17р11.2.

Генетичне консультування:

Майже всі випадки синдрому спорадичні, але описані поодинокі випадки успадкування від матері, що має мозаіцизм по цій делеції. Тому при консультуванні завжди треба проводити цитогенетичне дослідження батьків. Якщо каріотип батьків нормальний, то ризик для сібсів пробанда становитиме менш ніж 1%. У випадку виявлення збалансованих хромосомних перебудов ризик для сібсів підвищений і залежить від специфічної хромосомної перебудови.

Ризик для потомства пробанда невідомий, теоретично він становить 50%, проте фертильність при синдромі Сміта-Магеніса недосліджена.

Профілактика: інвазивна пренатальна діагностика при виявленні мозаіцизму у батьків.

Номер з каталогу МІМ:

182290 Smith-Magenis Syndrome; SMS.

Література:

Белозеров Ю.М. Детская кардиология. Наследственные синдромы.- 2008.- c.314-315.
Allanson JE, Greenberg F, Smith AC.The face of Smith-Magenis syndrome: a subjective and objective study. J Med Genet 1999;36:394-397.
Array comparative genomic hybridisation of 52 subjects with a Smith-Magenis-like phenotype: identification of dosage sensitive loci also associated with schizophrenia, autism, and developmental delay. J Med Genet 2010;47(4):223-229.
Clarke DJ, Boer H. Problem behaviors associated with deletion Prader-Willi, Smith-Magenis, and cri du chat syndromes. Am J Ment Retard 1998;103(3):264-271.
Gamba BF, Vieira GH, Souza DH, Monteiro FF, Lorenzini JJ, Carvalho DR, Morreti-Ferreira D. Smith-Magenis syndrome: clinical evaluation in seven Brazilian patients. Genet Mol Res. 2011 Oct 31;10(4):2664-70.
Greenberg F, et al. Multi-disciplinary clinical study of Smith-Magenis syndrome (deletion 17р11.2). Am J Med Genet 1996;62:247.
Gropman AL, Elsea S, Duncan WC Jr, Smith AC. New developments in Smith-Magenis syndrome (del 17p11.2). Curr Opin Neurol. 2007 Apr;20(2):125-34.
Myers SM, Challman TD. Congenital heart defects associated with Smith-Magenis syndrome: two cases of total anomalous pulmonary venous return. Am J Med Genet 2004;131:99-100.
Osorio A, Cruz R, Sampaio A, Garayzabal E, Carracedo A, Fernandez-Prieto M. Cognitive functioning in children and adults with Smith-Magenis syndrome. Eur J Med Genet. 2012 Jun;55(6-7):394-9.
Smith ACM, et al. Deletion of the 17 short arm in the two patients with facial clefts. Am J Hum Genet 1982;34(SuppL):A410.
Williams SR, Zies D, Mullegama SV, Grotewiel MS, Elsea SH. Smith-Magenis Syndrome Results in Disruption of CLOCK Gene Transcription and Reveals an Integral Role for RAI1 in the Maintenance of Circadian Rhythmicity. Am J Hum Genet. 2012 Jun 8;90(6):941-9.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 21/09/2012

Синдром лісенцефалії, тип ІІІ

(Epidermal Nevus Syndrome)

Наталія Олегівна Зимак-Закутня
Завідуюча медико-генетичною консультацією
Хмельницького пологового будинку

Включення:

Синдром Міллера-Дікера, агірія.

Визначення:

Лісенцефалія (агірія) Міллера-Дікера – це захворювання, спричинене мікроделецією хромосом і характеризується мікроцефалією, недорозвитком кори головного мозку, відсутністю звивин головного мозку і масивною нейронною гетеротопією.

Діагностичні критерії:

Мікроцефалія, агірія, характерний зовнішній вигляд.

Клінічна характеристика:

Мікроцефалія (100%), відсутність звивин головного мозку. Характерний зовнішній вигляд: високий виступаючий лоб, звужений у скроневих ділянках; виступаюча потилиця; ротовані назад вушні раковини із згладженим малюнком; епікант; антимонголоїдний розріз очей; короткий ніс; відкриті доверху ніздрі; гіпертелоризм; мікрогнатія; “рот коропа”; посилений ріст волосся на обличчі. Характерні м’язова гіпотонія в ранньому віці, пізніше – м’язовий гіпертонус, дисфагія, епізоди апное з ціанозом, підвищення сухожильних рефлексів, опістотонус і децеребраційна ригідність, судомні напади, виражене відставання в психомоторному розвитку. Судоми перебігають переважно по типу інфантильних спазмів або, рідше, мають фокальний або генералізований характер. Прогресуюча спастична параплегія. Пізнє прорізування зубів.

Етіологія:

Ген локалізований на 17р 13.3. Тип успадкування – аутосомно-рецесивний. Біля 15% пацієнтів з ізольованою лісенцефалією і більше 90% пацієнтів з синдромом Міллера-Дікера мають мікроделецію в критичному 350-кв регіоні 17р 13.3.

Ембріогенез:

Сіра речовина головного мозку формується за рахунок проліферації клітин, що мігрують із первинної нервової трубки. Лісенцефалія вважається наслідком недостатньої міграції цих клітин. При їх відсутності звивини не формуються. Підтвердженням цієї теорії є патологічне розшарування кори при даній патології.

Патологічна анатомія:

Звивини та борозни великих півкуль головного мозку майже зовсім відсутні. Поверхня півкуль гладенька, подібна до тієї, яку спостерігають у плодів до 20-го тижня гестації. Дуже часто лісенцефалія поєднується з гідроцефалією, агенезією мозолистого тіла (90%), мікроцефалією. Зорові горби гіпопластичні. Спостерігається збільшення бокових шлуночків, особливо в каудальній частині. Недорозвиток сірої речовини. Гіпоплазія середніх відділів мозочка. Гетеротопія нейронів.

Діагностика:

ЕЕГ-паттерн активності у хворих на лісенцефалію характеризується швидким і високоамплітудним ритмом, в основному в задніх ділянках мозку (близьким до частоти альфа- і бета-діапазону). При виникненні інфантильних спазмів можлива наявність гіпсаритмії. Особливістю ЕЕГ сну у хворих на лісенцефалію є заміна “сонних” веретен після першого року життя на високоамплітудну ритмічну активність з частотою 5-11 Гц і з аномально високою амплітудою.

Постнатальний ультразвуковий діагноз лісенцефалії полягає у виявленні широких шлуночків, аномального малюнка сільвієвої борозни, відсутності формування оперкулярної зони і гладенької поверхні кори.

При проведенні КТ- і МРТ-досліджень головного мозку виявляється спільний для всіх типів лісенцефалії симптом – гладенька кора або з повною відсутністю звивин (агірія), або з їхнім недостатнім розвитком (пахігірія). Агірія-пахігірія може бути як фокальною, так і дифузною. Як правило, шар сірої речовини тонкий. Внаслідок згладженості, потовщення кори головного мозку та зменшення об’єму білої речовини зовнішній вигляд головного мозку на аксіальних комп’ютерних зрізах нагадує цифру “8”. Латеральні (сільвієві) борозни розміщені вертикально. Порушена мієлінізація сірої речовини. Шлуночки мозку розширені. Можливе поєднання лісенцефалії з іншими вадами розвитку головного мозку – агенезією чи гіпоплазією мозолистого тіла, гіпоплазією мозочка та стовбура мозку, стрічковою гетеротопією нейронів тощо.

Диференційний діагноз:

Диференційний діагноз слід проводити з іншими типами лісенцефалії (тип І, ІІ, ІV, V). Лісенцефалія зустрічається і при деяких генетично детермінованих синдромах:

синдром трисомії 18-ї хромосоми;
синдром трисомії 8-ї хромосоми;
церебро-гепато-ренальний синдром;
синдром вродженої дистрофії м’язів типу Фукуями;
синдром Ноя-Лаксової;
синдром Нормана-Робертса;
синдром Волкера-Ваарбурга.

Пренатальна діагностика:

Пренатальна ультразвукова діагностика грунтується на виявленні неповної оперкуляризації острівка. Візуалізація звивин головного мозку стає можливою з ІІІ триместру вагітності. Їх відсутність може бути використана для встановлення даного діагнозу. Запідозрити це захворювання у плода можна в групі високого ризику (за сімейним анамнезом) при виявленні супутніх аномалій мозку. До інших ознак, що визначаються за допомогою ехографії, відносяться агенезія мозолистого тіла та мікроцефалія. Неможливість візуалізації таламічних структур посилює підозру на лісенцефалію. В 50% випадків спостерігається багатовіддя. Слабкі рухи плода. Пренатальна діагностика лісенцефалії передбачає необхідність подальших обстежень (проведення хромосомного аналізу для виключення синдрому Міллера-Дікера, проведення МРТ-дослідження мозку у плода).

Асоційовані аномалії:

Лісенцефалія, як правило, поєднується з такими вадами розвитку, як клишоногість, полідактилія, камптодактилія, атрезія дванадцятипалої кишки, мікрогнатія, омфалоцеле, гепатоспленомегалія, вади розвитку нирок та серця, крипторхізм, пахові кили. Помутніння рогівки, зморшкувата шкіра.

Лікування: симптоматичне.

Прогноз:

Лісенцефалія завжди закінчується смертю в ранньому дитячому чи дитячому віці. У всіх випадках супроводжується вираженим порушенням інтелекту (IQ<35). У деяких дітей з’являються неврологічні симптоми децеребрації, судоми та спастична дисплегія.

Акушерська тактика:

Невідомо, чи може даний діагноз бути встановлений до настання життєздатності плоду. При встановленні вентрикуломегалії у обстежених з групи високого ризику, пов’язаного з попереднім народженням дитини з лісенцефалією, слід запропонувати переривання вагітності. Лісенцефалія відноситься до захворювань, при яких переривання вагітності може бути запропоноване навіть в ІІІ триместрі вагітності, якщо діагноз не викликає сумнівів. Але слід зазначити, що остання умова до сих пір, за даними літератури, не виконувалась.

Номер з каталогу МІМ:

247200 Miller-Dieker Lissencephaly Syndrome; MDLS.

Література:

Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Справочник /С.И. Козлова, Е. Семанова, О.Е. Блинникова, Н.С. Демикова.– Л.: Медицина, 1987.- С. 106-107.
Пренатальная диагностика врожденных пороков развития плода /Р. Ромеро, Дж. Пилу, Ф. Дженти, А. Гидини, Дж.С. Хоббинс.- М.: Медицина, 1994.- С. 78-79.
Gorlin RJ, Cohen MM, Hennekam RCM. Syndromes of the Head and Neck. Oxford University Press 2001:728-729.
Jones KL. Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. W.B.Saunders Company, Philadelphia 1997:194-195.
Miller-Dieker Lissencephaly Syndrome; MDLS. ОМІМ № 247200.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 11/02/2004

Вимірювання відстані між очима

W індекс= X+Y+(A/B)
X=[2A-(0,2119C+3,909)]/C
Y=[2A-(0,2497B+3,909)]/B

W індекс > 2,07
Синдром Ваарденбурга, I тип

W індекс < 2,07
Синдром Ваарденбурга, II тип

Дані обстеження 2403 (56% хлопчиків, 44% дівчаток; 2006 білих, 206 темношкірих, 43 монголоїдної раси) дітей, від народження до 14-річного віку. За Feinhold M, Bossert WH: Birth Defects: Orig Art Series X(13), 1974. Quantitative identification of Waardenburg Syndrome Type I formula published in Birth defects: Orig Art Series VII (4), 1971.

Завантажити діаграму в форматі pdf (Acrobat Reader, 100 кб)

Синдром лінійних сальних невусів Ядассона

(Jadassohn Epidermal Nevus Syndrome)

Інформація для батьків

Тетяна Гаркун
Інформаційний спеціаліст
Хмельницького ОМНІ-Центру

Іноді в літературі можна зустріти інші назви цього захворювання: синдром невусів Ядассона (Jadassohn Nevus Syndrome), синдром Соломона, синдром лінійних сальних невусів, синдром Шиммельпеннінга, синдром Шиммельпеннінга-Фойерстайна-Мімса, синдром акне невусів, лінійний епідермальний невус. Така кількість акронімів є, очевидно, даниною плеяді дослідників, що вивчали це рідкісне захворювання.

Хто першим описав цей синдром?

Першим, хто у 1895 році описав вроджене шкірне ураження з характерним лінійним розташуванням, був німецький дерматолог Й. Ядассон. Для опису цього стану він ввів термін “Talgdrüsen-Naevi” або “Naevi sebacei”, та описав його як ураження, які полягали у надлишку або нестачі нормальних компонентів шкіри. У своєму описі чотирьох випадків у 1932 році Робінсон запропонував термін “сальний невус Ядассона”, який він застосував для опису характерних локальних уражень обличчя та шкіри голови. У 1957 році Шиммельпеннінг вказав на зв’язок уражень шкіри та аномалій центральної нервової системи, скелетної системи та очей. Фойерстайн та Мімс у 1962 році повідомили про два випадки і пов’язали ці випадки з епілепсією та затримкою розумового розвитку, таким чином склавши з цих трьох компонентів новий нейрошкірний синдром.

Отже, в медичній літературі даний синдром може мати різні назви, наприклад, синдром лінійних сальних невусів, синдром Соломона (це термін, запропонований після публікації Соломоном та Естерлі опису 60 випадків у 1975 році), а також синдром Ядассона. Але всі ці назви стосуються одного і того ж самого захворювання.

Що таке “лінійні епідермальні невуси”?

Лінійні епідермальні невуси – це бляшки або вузлики, що можуть бути двосторонніми та розосередженими на більшій частині тіла. Даний синдром є лінійним, оскільки ураження мають характерне розташування за лініями Блажко.

Синдром лінійних сальних невусів – це невипадкове поєднання змін шкіри у вигляді лінійних сальних невусів, аномалій центральної нервової, серцево-судиної, ниркової систем.

Як часто виникає це захворювання?

Синдром лінійних сальних невусів (СЛСН) є відносно рідкісним захворюванням. Достеменно невідома його частота, однак це принаймні один випадок на декілька тисяч новонароджених.

Чи однаково поширене це захворювання серед чоловіків та жінок?

Даний синдром виникає однаково часто як у чоловіків, так і у жінок.

Які ознаки цього захворювання?

Ознаками цього захворювання є наступні ураження шкіри, очей, голови, скелету та центральної нервової системи:

Шкіра:
- Ураження шкіри при СЛСН менш помітні у дитинстві і мають вигляд гладеньких, позбавлених волосся жовто-гарячих або жовто-коричневих бляшок, які мають характерне лінійне розташування. З віком уражені ділянки стають більш помітними, темнішими та бородавчастими. Остання стадія розвитку відбувається у ранньому чи пізньому дорослому віці.
- Невуси на обличчі зустрічаються в 2 рази частіше, ніж на тулубі та кінцівках.
- У 84% пацієнтів з лінійними сальними невусами однобічні ураження знаходяться на обличчі, а близько у 50% охоплюють волосяний покрив голови, шию та лоб. На уражених ділянках скальпу волосся відсутнє.
Голова: асиметрія черепа.
Очі: косоокість, ністагм, помутніння рогівки.
Рот: неправильне розташування зубів, щілина піднебіння.
Серцево-судинна система: аномалії аорти.
Нирки: порушення ниркової функції.
Кінцівки: вади скелету, пальців та кісток.
Центральна нервова система: епілепсія, міоклонічні судоми, аномалії кори головного мозку, кісти твердої оболонки мозку, гіпертонія, збільшення однієї з півкуль головного мозку, розширення бокових шлуночків, різноманітні неврологічні порушення, включаючи парез черепних нервів.
Розумові здібності: у 40% пацієнтів спостерігається затримка розумового розвитку.
Перебіг у неонатальному періоді: можливі вроджені “залисини”. Фактично, вони можуть з’явитися пізніше. Описані випадки розвитку гемангіом мозкових оболонок (часом величезних розмірів); печінкової аденоми, вад ниркових судин вже у неонатальному періоді.
У періоді статевого дозрівання спостерігається збільшення невусів.
У дорослому віці: погіршення стану, гіпертонія, передракові та злоякісні утворення.

Як можна діагностувати це захворювання?

Діагностика захворювання базується на огляді лікаря (дерматолог, генетик), а також потребує проведення додаткових інструментальних та лабораторних досліджень:

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) може бути застосована для визначення внутрішньочерепних уражень. Можливими МРТ знахідками є атрофія кори головного мозку, розширення шлуночків, збільшення однієї з півкуль головного мозку.
Електроенцефалографія.
Дослідження печінкових та ниркових функцій.
Рівень кальцію та фосфату у сироватці та сечі.

Які методи лікування при синдромі лінійних сальних невусів?

Лікувати це захворювання можна лише препаратами місцевого застосування (мазі, креми). При судомному синдромі виникає потреба в антиепілептичних препаратах.

Коли призначається лікування в стаціонарі?

Лікування в стаціонарі призначається тільки у тому випадку, якщо результатом внутрішніх вад мозку, очей або скелета є потенційно серйозні або небезпечні для життя медичні проблеми.

Чи відомі способи запобігання цьому захворюванню?

На жаль, сьогодні невідомі ефективні методи запобігання синдрому лінійних сальних невусів.

Який можливий прогноз цього захворювання?

Прогноз відносно сприятливий і визначається супутніми захворюваннями та ускладненнями.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 23/05/2005

Дивіться також:

Синдром лінійних сальних невусів (інформація для спеціалістів)

Синдром лінійних сальних невусів

(Epidermal Nevus Syndrome)

Синоніми:

Синдром невусів Ядассона (Jadassohn nevus syndrome), лінійних сальних невусів послідовність, синдром Соломона, синдром лінійних сальних невусів, лінійні сальні невуси (ЛСН), синдром Шиммельпеннінга, синдром Шиммельпеннінга-Фойерстайна-Мімса, лінійний епідермальний невус.

Історія:

Першим, хто у 1895 році описав вроджене шкірне ураження з характерним лінійним розташуванням, був німецький дерматолог Дж. Ядассон (Jadassohn). Для опису цього стану він ввів термін “Talgdrüsen-Naevi” або “Naevi sebacei”, та описав його як органоїдні невуси, оскільки ураження полягали у надлишку або у нестачі нормальних компонентів шкіри. У своєму описі чотирьох випадків у 1932 році Робінсон (Robinson) запропонував термін “сальний невус Ядассона” (“nevus sebaceous of Jadassohn”), який він застосував для опису локальних уражень обличчя та шкіри голови, що характеризувались папіломатозною епідермальною гіперплазією та надмірною кількістю збільшених сальних залоз. У 1957 році Шиммельпеннінг (Schimmelpenning) вказав на зв’язок уражень шкіри та аномалій центральної нервової системи, скелетної системи та очей. Фойерстайн та Мімс (Feuerstien, Mims) у 1962 році повідомили про два випадки і пов’язали ці випадки з епілепсією та затримкою розумового розвитку, таким чином склавши з цих трьох компонентів новий нейрошкірний синдром.

Йозеф Ядассон
(1863-1936)

З того часу у літературі застосовували різні назви, наприклад, синдром лінійних сальних невусів (також відомий як синдром органоїдних невусів, часто термін “лінійний” опускається, оскільки майже всі синдромні сальні невуси є лінійними), синдром Соломона (це термін, запропонований після публікації Соломоном (Solomon) та Естерлі опису 60 випадків у 1975 році), а також синдром Ядассона. Всі ці випадки демонструють, що цей факоматоз включає широкий спектр неврологічних, офтальмологічних, скелетних, серцево-судинних та урогенітальних уражень.

Епідермальні невуси – це вроджені гамартоми ембріонального ектодермального походження, що класифікуються залежно від основного компоненту: цей компонент може бути сальним, апокринним, еккринним, фолікулярним, або кератиноцитним. У третини обстежених осіб із епідермальними невусами состерігається ураження й інших систем органів.

Етіологія:

Висловлюється припущення про летальну домінантну мутацію у мозаїчній формі.

Патофізіологія:

Епідермальні невуси походять від поліпотентних гермінативних клітин базального шару ембріонального епідермісу.

Запальні лінійні бородавчасті епідермальні невуси є окремою формою псоріазу, однак можуть мати спільні патогенетичні шляхи розвитку. Ці шляхи, можливо, є з’єднуючою ланкою між інтерлейкіном 1, інтерлейкіном 6, a-фактором некрозу пухлини та молекулою 1 міжклітинної адгезії.

Частота виникнення: 1 : 1000 новонароджених.

Співвідношення статей: Ч : Ж = 1 : 1.

Клінічна картина характеризується наступними симптомами:

Шкіра:

Ураження шкіри при синдромі ЛСН менш помітні у дитинстві і мають вигляд гладеньких, позбавлених волосся жовто-помаранчевих бляшок – сальних невусів. Картина розподілу невусів при синдромі ЛСН зазвичай поширюється за лініями Блажко, найбільш типовим є їх лінійне розташування в серединній ділянці обличчя, особливо від чола до перенісся. З віком уражені ділянки стають більш помітними, темними, бородавчастими та гіперкератозними. Остання стадія розвитку відбувається у ранньому чи пізньому дорослому віці. Бородавчаста природа уражень надалі підкреслюється шкірними доброякісними чи злоякісними пухлинами, що виявлені у 20-30% пацієнтів. Папілярна сирінгоцистаденома здебільшого є доброякісною неоплазією, незважаючи на те, що карцинома базальних клітин та кератоакантома відносяться до категорії злоякісних утворень.
Невуси на обличчі зустрічаються в 2 рази частіше, ніж на тулубі та кінцівках.
У 84% пацієнтів із лінійними сальними невусами однобічні ураження локалізуються на обличчі, а близько у 50% охоплюють волосяний покрив голови, шию та лоб. На уражених ділянках скальпу волосся відсутнє.

Алопеція

Сальний невус

Голова: асиметрія черепа, остеомаляція (подібна до тієї, яка спостерігається при вітамін-D-резистентному рахіті), множинні тріщини черепа або фрагментація кісток, передчасне закриття фронтального шва.
Періокулярні симптоми: птоз.
Очі: косоокість, ністагм, ліподермоїди, колобоми, помутніння рогівки. За даними одного з оглядів, де були описані 37 пацієнтів, у 17 з них (46%) спостерігались вади очей, а у 8% – мікрофтальм. В одного із новонароджених пацієнтів із мікрофтальмією, який помер у 44-денному віці, було виявлено великі нервові вузли глибоко в дермі, дермоїдне новоутворення склери, відсутність світлосприймаючих клітин сітківки та коарктацію аорти.

Ліподермоїд кон’юнктиви

Рот: дентальна дисплазія, щілина піднебіння.

Дентальна дисплазія

Неоплазма десни

Серцево-судинна система: аномалії аорти, легеневої, ниркових артерій, дефекти міжшлуночкової перетинки, аритмії.
Нирки: подвоєння нирок, нефробластома, порушення ниркової функції.
Кінцівки: сколіоз, аномалії ліктьової, головки променевої, плечової, гомілкових кісток, пальців, випередження рентгенкісткового віку, прояви вітамін-Д-резистентного рахіту.
Центральна нервова система: епілепсія, міоклонічні судоми, ангіоми, аномалії кори головного мозку, кістозні ураження твердої оболонки мозку, гіпертонія, гіпсаритмія, однобічна пахігірія, гемімегаленцефалія, розширення бокових шлуночків, різноманітні неврологічні порушення, включаючи парез черепних/краніальних нервів (VI та VII), геміпарез або центральну сліпоту. Судоми, варіабельні за характером від інфантильних або фокальних моторних судом до генералізованих тонічних або тонічно-клонічних судом, спостерігаються у 75% пацієнтів з лінійними сальними невусами, і з’являються протягом перших 6 місяців життя. У деяких дітей напади є стійкими до ліків і можуть призвести до прогресуючої затримки розумового розвитку, що спостерігається приблизно у 70% пацієнтів із синдромом лінійних сальних невусів. Така регресія розумових здібностей не характерна для старших дітей та дорослих.
Розумові здібності: приблизно у 40% пацієнтів спостерігається затримка розумового розвитку.
Інше: у 30% пацієнтів діагностуються неоплазії, переважно базально-клітинного походження.
Перебіг у неонатальному періоді: можливі вроджені “залисини” чи ділянки часткової алопеції. Фактично, вони можуть з’явитися пізніше. Описані випадки розвитку лептоменінгеальних гемангіом (часом величезних розмірів); печінкової аденоми (зазвичай, кістозного характеру); вад ниркових судин вже у неонатальному періоді.
У періоді статевого дозрівання характерною є гіперплазія невусів.
У дорослому віці: погіршення стану, гіпертонія, передракові та злоякісні утворення (деякі автори вважають, що імовірність виникнення нефробластоми – 15-20%), злоякісні карциноми базальних клітин.

Диференційний діагноз проводиться насамперед з наступними станами:

Нейрошкірні захворювання:

Хвороба Бурневілля-Прингла;
Синдром Штурге-Вебера;
Incontinentia pigmenti (Синдром нетримання пігменту Блоха-Сульцбергера);
Окуло-аурікуло-вертебральна дисплазія Гольденхара;
Енцефало-краніо-шкірний ліпоматоз.

Шкірні ураження:

Ксантома;
Рубцева алопеція;
Фолікулярний кератоз;
Себорейний кератоз;
Меланоцитний невус;
Кропивниця пігментна;
CHILD-синдром;
Синдром Протея;

Стосовно алопеції: ектродактилія, синдром Елліса ван Кревельда, GАРО (алопеція, адонтія, кератоконус), синдром Гольтца, гемідистрофія, гомоцистинурія, прогероїдні синдроми.

Діагностика:

Магнітно-резонансна томографія може бути застосована для визначення внутрішньочерепних уражень. Можливими МРТ знахідками є церебральна атрофія, розширення шлуночків, гемімегаленцефалія (однобічна щодо більшості шкірних уражень та контралатеральна щодо неврологічного дефіциту), пахігірія, кіркова атрофія, гетеротопія, агенезія мозолистого тіла, та синдром Денді-Уокера.
Електроенцефалографія.
Дослідження печінкових та ниркових функцій.
Рівень кальцію та фосфору в сироватці та сечі.
Гістологічні дослідження. Синдром лінійних сальних невусів поєднує епідермальні, фолікулярні, сальні вади та вади апокринних залоз. Це впливає на нормальні сальні елементи, що спостерігаються у ранньому віці, дитинстві та у дорослому віці. Таким чином, у ранньому віці ураження розвиваються по причині материнської гормональної експресії, тоді як у дитинстві вони недорозвинені, а їх кількість та розмір зменшуються. На цій стадії ключем до діагностування можуть бути неповні та недиференційовані волосяні структури з яскраво вираженими лунками, наповненими кератином та погано сформовані волосяні зачатки. У період статевого дозрівання ці новоутворення мають тенденцію до збільшення, утворення дорослих сальних залоз та папіломатозної гіперплазії.

Лікування:

Часто терапія дає позитивний результат.

Епідермальні невуси зазвичай стійкі до місцевих стероїдів, дітранолу, ретиноїдів місцевої дії та кріохірургії.
Може бути ефективним місцеве застосування 0,005% мазі Довонексу – синтетичного аналога вітаміну D3, котрий пригнічує епідермальну проліферацію, стимулює диференціацію кератиноцитів.
При судомному синдромі показане застосування антиепілептичних препаратів.
Лікування в стаціонарі призначається тільки у тому випадку, якщо результатом внутрішніх вад мозку, очей або скелета є потенційно серйозні або небезпечні для життя медичні проблеми.

Профілактика:

Синдром епідермальних невусів – це спорадична послідовність вроджених ектодермальних дефектів, якій, на жаль, неможливо запобігти.

Прогноз:

Прогноз відносно сприятливий і визначається супутніми захворюваннями та ускладненнями.

Номер з каталогу МІМ:

163200 Schimmelpenning-Feuerstein-Mims Syndrome.

Література:

Bazopoulou-Kyrkanidou E, Alexandridis C, Tosios KI, Sotiriadou S, Angelopoulos AP: Epidermal nevus syndrome with development of a mandibular ameloblastoma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2000 Jul;90(1):64-70.
Domanska-Pakiela D, Jozwiak S: Modern opinions on etiopathogenesis, diagnosis and treatment of Jadassohn nevus syndrome. Ped Polska 1998; 73: 1297-1301.
Schwartz RA, Jozwiak S. Epidermal Nevus Syndrome (http://emedicine.com/DERM/topic732.htm).
Erkilic K, Ozkiris A, Evereklioglu C, Dogan H.: Bilateral epibulbar and posterior scleral choristomas in linear nevus sebaceous syndrome. Acta Ophthalmol Scand. 2003 Jun;81(3):312-4.
Gorlin RJ. Syndromes of the head and neck. – 4-th ed. 2001; 500-501.
Grebe TA, Rimsza ME, Richter SF, Hansen RC, Hoyme HE.: Further delineation of the epidermal nevus syndrome: two cases with new findings and literature review. Am J Med Genet. 1993 Aug 1;47(1):24-30.
Happle R: How many epidermal nevus syndromes exist? A clinicogenetic classification. J Am Acad Dermatol 1991 Sep; 25(3): 550-6.
Jones KL: Smith’s recognizable patterns of human malformation – 5-th ed. 1997; 484-487.
Margulis A, Bauer BS, Corcoran JF.: Surgical management of the cutaneous manifestations of linear nevus sebaceus syndrome. Plast Reconstr Surg. 2004 Feb;113(2):799-800.
Muhle C, Brinkmann G, Muhle K, Heller M.: Skeletal involvement and follow-up in linear nevus sebaceous syndrome. Eur Radiol. 1998;8(4):606-8.
Olivares JL, Ramos FJ, Carapeto FJ, Bueno M.: Epidermal naevus syndrome and hypophosphataemic rickets: description of a patient with central nervous system anomalies and review of the literature. Eur J Pediatr. 1999 Feb;158(2):103-7.
Regalado JJ.: A novel epidermal nevus syndrome with congenital cylindromatous turban tumor. J Cutan Pathol. 2003 Oct;30(9):586-90.
Rogers M: Epidermal nevi and the epidermal nevus syndromes: a review of 233 cases. Pediatr Dermatol 1992 Dec; 9(4): 342-4.
Sebaceous naevus. New Zealand Dermatological Society Incorporated (http://www.dermnetnz.org/lesions/sebaceous-naevus.html).
Vidaurri-De La Cruz H, Tamayo-Sanchez L, Duran-McKinster C, De La Luz Orozco-Covarrubias M, Ruiz-Maldonado R.: Epidermal nevus syndromes: clinical findings in 35 patients. Pediatr Dermatol. 2004 Jul-Aug;21(4):432-9.
Zvulunov A, Grunwald MH, Halvy S: Topical calcipotriol for treatment of inflammatory linear verrucous epidermal nevus. Arch Dermatol 1997 May; 133(5): 567-8.
Warkany J.: Congenital malformations. Year Book Medical Publishers 1971; 1194.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 22/04/2005

Дивіться також:

Синдром лінійних сальних невусів Ядассона (інформація для батьків)

Довжина очної щілини

Довжина очної щілини (відстань між внутрішніми та зовнішніми кутами очей) для дітей від 1 до 5 років. За даними Chouke KS: Am J Phys Anthropol 13:255, 1929 – з Smith DW: Recognizable Patterns of Human Malformations, ed. 3, W.B. Saunders Co., 1982.

Дані обстеження 348 білих дітей за Thomas IT et al: J Pediatr 111:267, 1987. Графік обмежується 6-річним віком, оскільки різниця розмірів очної щілини між 6- та 14-річними дітьми є незначною (приблизно 0,75 мм).

Завантажити діаграму в форматі pdf (Acrobat Reader, 87 кб)

Терміни закриття та розміри переднього тім’ячка

Термін закриття переднього тім’ячка (сукупний процент). Обидві діаграми побудовані за даними обстеження 111 доношених та 131 недоношених малюків в період з жовтня 1974 по вересень 1978 років у Цюріху, Швейцарія. Duc G, Largo RH: Pediatrics 78:904, 1986.

Середні розміри великого тім’ячка (півсума довжини та ширини) протягом першого року життя. (Заднє тім’ячко мало розмір кінчика пальця чи менше у 97 % новонароджених.) Дані обстеження 201 доношеної (білої) новонародженої дитини із Сієтлу, WA. Popich G, Smith DW: J Pediatr 80:749, 1972.

Завантажити діаграму в форматі pdf (Acrobat Reader, 81 кб)

Синдром Леша-Ніхана

(Lesch-Nyhan Syndrome)

Світлана Олександрівна Калинка
Тетяна Іванівна Христюк
Лікарі-генетики
Волинського обласного дитячого територіального медичного об’єднання

Синоніми:

Дефіцит гіпоксантингуанінфосфорибозілтрансферази
HPRT I Deficiency
HPRT Deficiency, Neurologic variant, included
Первинна Х–зчеплена гіперурікемія
Lesch–Nyhan Syndrome, Neurologic variant, included

Мінімальні діагностичні критерії:

Підвищення рівня сечової кислоти в крові і сечі, хореоатетоз, спастичні парези (паралічі), розумова відсталість, аутоагресія, уратні камені.

Біохімія:

Синдром Леша–Ніхана обумовлений порушенням метаболізму пуринових основ в результаті генетично обумовленого дефіциту фермента гіпоксантин-гуанінфосфорибозілтрансфераза.

Гіпоксантин-гуанінфосфорибозілтрансфераза (ГФРТ; HPRT) здійснює перетворення пуринових основ – гуаніну і гіпоксантину в відповідні мононуклеотиди- ІМФ і ГМФ при участі 5-фосфорибозил-1-пірофосфату. Ці реакції вважаються альтернативними шляхами метаболізму для гіпоксантину і гуаніну, що приводить до утворення сечової кислоти, кінцевого продукту пуринового обміну, яка надалі виділяється незміненою з сечею. Субстрати і продукти реакції є регуляторами інших ферментів пуринового обміну, отже HPRT багатоступінчато впливає на пуриновий метаболізм. Повну втрату активності гена HPRT зазвичай знаходять у хлопчиків з виразним синдромом Леша-Ніхана, хоча деяка неврологічна симптоматика є присутня в приблизно 20% пацієнтів з частковим дефіцитом гена HPRT. В інших осіб з частковим дефіцитом (Kelley–Seegmiller syndrome) виявляють тільки гіперурикемію і подагру.

Патогенез:

Нейрохімічні дослідження виявили наполовину знижений рівень допаміну. Цей специфічний дефіцит в системі базальних ядер допаміну може бути причиною розвитку поведінкових порушень. Ця зона мозку є високозалежною від активності HPRT в підтриманні пуринового пула та функції синапсів і є регулятором пуринових нуклеотидів. У пацієнтів з дефіцитом HPRT також розвивається подагра. Це є прямо зв’язане з зростанням de novo пуринового синтезу, що з’являється через відсутність інгібування продуктами HPRT реакції. Надлишок пуринів перетворюється в сечову кислоту. Тканини з високими концентраціями уратів, особливо нирки і суглоби є схильні до кристалів спричиненого пошкодження. Наявний частковий дефект адренокортикальної 11ß-гідроксилази.

Клінічні ознаки:

Зріст. При народженні зріст є нормальним, але після другого року життя одночасно з неврологічними змінами з’являється затримка зросту. Маса і зріст старших пацієнтів менша 3-ох перцентилей. Може траплятись затримка кісткового віку, статевого розвитку, мікроцефалія.

Неврологічна симптоматика. Пацієнти не розпізнаються клінічно, доки не з’являється неврологічна симптоматика. Помірна затримка моторного розвитку і гіпотонія стають помітними приблизно з 4-6-місячного віку. Деякі діти мають вивих кульшових суглобів, не є рідкістю дисфагія. Хореоатетоз розвивається у всіх пацієнтів, але також виявляють інші неспецифічні неврологічні ознаки, включаючи опістотонус (89%), клонус стоп (58%), виражену дистонію (21%). Хоча самопошкодження є присутнє у всіх випадках, винятки можливі. Середній вік прояву для аутоагресії з пошкодженнями є приблизно 2 роки, можлива широта розходжень (4 місяці – 4 роки) і в деяких випадках затримка проявів до 2-ї декади життя. Самопошкодження найчастіше проявляються укусами губ, язика, пальців рук і плеч. Біль є відчутним, але ушкодженням можна перешкоджати фізичними обмеженнями. Інші порушення поведінки включають удари головою і підборіддям, які приводять до ушкоджень вух і носа, і агресивну поведінку по відношенню до інших людей (кусання, биття, брикання, щипання). Розумова відсталість проявляється інтелектуальним недорозвитком різного ступеню (IQ 40-80), але описані випадки нормального інтелекту. Більшість дітей розмовлятимуть, але мова є завжди дизартричною.

Гіперурикемія і подагра. Концентрація сечової кислоти в сечі є завжди підвищеною. В більшості пацієнтів (95%) виявляють оранжевий пісок і кристали до проявів неврологічної симптоматики. Нелікована гіперурикемія може прогресувати до нефролітіазу (гематурія), обструктивної уропатії, і постійного ушкодження нирок. Це основна причина смерті нелікованих пацієнтів в першій декаді життя. Подагричні артрити є рідкісні але описані інші ознаки подагри, включаючи вушні тофи, підшкірні подагричні вузлики.

Поєднані ознаки. Мегалобластна анемія, тестикулярна атрофія, часті інфекції.

Диференціальний діагноз:

Самопошкоджуюча поведінка зустрічається не тільки при синдромі Леша-Ніхана, але й при інших станах, які включають неспецифічну розумову відсталість, аутизм, синдром Ретта, синдром Корнелії деЛанге, Туретта синдром, сімейну дизавтономію, нейроакантоз і деякі психічні стани. Але кусання пальців та губ більш характерне для синдрому Леша-Ніхана. Описані особи з станами, подібними за клінічними ознаками до синдрому Леша-Ніхана, але без дефекту фермента. Протилежно, в удавано здорових пацієнтів з гематурією, епізодами олігурії і азотемії знаходять варіанти гена HPRT. Повідомлено про незвичайні варіанти з легкою розумовою відсталістю, спастичною ходою, ознаками пірамідальної недостатності, затримкою зросту, проксимальним розташуванням великого пальця, клинодактилією V пальців.

Лабораторні дослідження:

Дослідження гена (HPRT) ензима в фібробластах шкіри, лізаті волосяних стержнів чи клонах лімфоцитів можна використати для ідентифікації гетерозиготних і гемізиготних станів.

Підвищення співвідношення сечова кислота/креатинін в ранковій сечі в 2-5 разів використовують як скринінг-тест для виявлення осіб з недиференційованими неврологічними ознаками. Це співвідношення сечі є важливим для підтвердження Леша-Ніхана синдрому і інших гіперурикемічних станів.

Сивороткові урати підвищені, але не вище 10% в періоді дитинства.

Частота:

Приблизно 1:100000 хлопчиків. На даний час повідомлено про більш ніж 250 пацієнтів.

Етіологія:

Леша-Ніхана синдром є Х–зчепленим захворюванням, в більшій мірі обмеженим чоловічою статтю. Хоча повністю уражені жінки описані, в деяких це пояснюється надмірною лайонізацією, в інших можливо уніпаретальною дисомією. Жінки-гетерозиготи мають дві клітинні популяції, але майже завжди виявляється нормальна активність ензима в крові.

Генне картування:

Ген (ГФРТ; HPRT) локалізується на довгому плечі Х-хромосоми в сегменті q26-q27.2. Ген гіпоксантин-гуанінфосфорибозілтрансфераза по протяжності складає біля 44 кілобаз і розділяється 8 інтронами на 9 екзонів.

Молекулярно-генетична діагностика:

Мутації гена є гетерогенні і можуть впливати на вираження ензима, каталізуючи активність чи стабільність протеїна. Більшість виявлених мутацій (71%) є міссенс, нонсенс і фрамшіфт мутації, малі делеції і інсерції. Будь-яка виявлена мутація є підтверджена в геномній ДНК ампліфікацією полімеразної ланцюгової реакції і секвенуванням екзона, в якому мутація розміщена.

Ризик для членів сім’ї:

Батьки пробанда:

Батько ураженого хлопчика не є носієм мутантного гена і не має захворювання.
Жінка, яка має ураженого сина і родича по материнській лінії, є облігатним носієм.
Жінка, яка має більш ніж одного ураженого сина і яка не має мутації гена HPRT, що є присутнім в її синів, може мати гермінативний мозаїцизм.
Жінка, яка має ураженого сина, виявленого вперше в її родині, може мати 2/3 шанс бути носієм, а її син -1/3 можливість мати нову гермінативну мутацію.

Сибси пробанда:

Жінка-носій має 50% ризик передачі мутації гена HPRT при кожній вагітності. Сини, які успадкували мутацію, будуть уражені, дочки є носіями. Таким чином при кожній вагітності жінка-носій має 25% ризик мати ураженого сина і 25% дочку-носія, і 50% – мати здорових дітей.
Мати з одним ураженим сином, негативною сімейною історією і відсутньою мутацією гена HPRT в хлопчика, має реальний ризик мати ураженого сина і дочку- носія, тому що можливий гермінативний мозаїцизм.

Нащадки пробанда:

Чоловіки з Леша-Ніхана синдромом – не фертильні. Але у чоловіків із збереженою репродуктивною функцією всі його дочки є облігатні носії і жоден з його синів не є ушкодженим.

Пренатальна інвазивна діагностика:

Коли відомо, що хвороба в сім’ї спричинена мутаціями в гені HPRT, показано визначення активності HPRT ензима і мутацій гена з допомогою молекулярно-генетичних методів у плодів чоловічої статті. Зазвичай отримують проби ворсин хоріона в 10-12 тижнів гестації і амніоцитів в 16-18 тижнів. Дослідження активності HPRT ензима в культурах амніоцитів і ворсин хоріона є методом вибору, якщо мутація відома.

Лікування:

Лікування є симптоматичним. Лікування аллопуринолом зменшує концентрацію сечової кислоти, прояви подагричних артритів і тофусів, але воно неефективне при неврологічних порушеннях. Ниркові камені можна лікувати літотріпсією.

Прогноз:

Прогноз є несприятливим, так як неефективне лікування неврологічних розладів. Тривалість життя:

до четвертої декади з постійним контролем;
менш ніж п’ять років без лікування аллопуринолом.

Номер з каталогу МІМ:

300322 Lesch-Nyhan Syndrome; LNS.

Література:

Boyd M, Lanyon WG, Connor JM. Screening for molecular pathologies in Lesch-Nyhan syndrome. Hum Mutat. 1993;2(2):127-30.
Christie R, Bay C, Kaufman IA, Bakay B, Borden M, Nyhan WL. Lesch-Nyhan disease: clinical experience with nineteen patients. Dev Med Child Neurol. 1982 Jun;24(3):293-306.
Ernst M, Zametkin AJ, Matochik JA, Pascualvaca D, Jons PH, Hardy K, Hankerson JG, Doudet DJ, Cohen RM. Presynaptic dopaminergic deficits in Lesch-Nyhan disease. N Engl J Med. 1996 Jun 13;334(24):1568-72.
Jinnah HA, Wojcik BE, Hunt M, Narang N, Lee KY, Goldstein M, Wamsley JK, Langlais PJ, Friedmann T. Dopamine deficiency in a genetic mouse model of Lesch-Nyhan disease. J Neurosci. 1994 Mar;14(3 Pt 1):1164-75.
Marcus S, Steen AM, Andersson B, Lambert B, Kristoffersson U, Francke U. Mutation analysis and prenatal diagnosis in a Lesch-Nyhan family showing non-random X-inactivation interfering with carrier detection tests. Hum Genet. 1992 Jun;89(4):395-400.
Mitchell G, McInnes RR. Differential diagnosis of cerebral palsy: Lesch-Nyhan syndrome without self-mutilation. Can Med Assoc J. 1984 May 15;130(10):1323-4.
Nyhan WL. Clinical features of the Lesch-Nyhan syndrome. Arch Intern Med. 1972 Aug;130(2):186-92.
Nyhan WL. The recognition of Lesch-Nyhan syndrome as an inborn error of purine metabolism. J Inherit Metab Dis. 1997 Jun;20(2):171-8.
Page T, Nyhan WL, Morena de Vega V. Syndrome of mild mental retardation, spastic gait, and skeletal malformations in a family with partial deficiency of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase. Pediatrics. 1987 May;79(5):713-7.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 09/09/2003

Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

Loading ...