(Simpson-Golabi-Behmel Syndrome)

О.П. Семененко
Лікар-генетик
Черкаського обласного перинатального центру

Синоніми:

• Simpson-Golabi-Behmel syndrome, type 1;
• SGBS;
• Bulldog syndrome;
• Dysplasia gigantism syndrome, X-linked; DGSX;
• Golabi-Rosen syndrome;
• Simpson dysmorphia syndrome; SDYS.

Основні діагностичні критерії:

• Макросомія.
• Прискорений розвиток скелету.
• Характерні, незвичні риси обличчя.

Клінічна симптоматика:

Інтелект: Має коливання від вираженої розумової відсталості до збереженого. Середній показник ІQ приблизно на 1 SD нижче середнього.
Зріст: Прискорення фізичного розвитку починається антенатально. Діти народжуються з вагою в середньому 5900 г. У сім’ї з восьми ураженими дорослими зріст перевищував 97 перцентиль, а найвищий становив 210 см. Прискорений кістковий вік у дитинстві з віком стає нормальним.
Краніо-фаціальні аномалії: Макроцефалія, присутня при народжені, з віком зберігається; грубі риси обличчя, антимонголоїдний розріз очей, гіпертелоризм, широке пласке перенісся, короткий ніс, великий рот, великий язик, заглибина по середній лінії нижньої губи, широкі альвеолярні відростки.
Кінцівки: Постаксіальна полідактилія рук, синдактилія ІІ та ІІІ пальців рук і ніг, гіпоплазія нігтів, широкі великі пальці рук і ніг.
Скелет: Злиття дужок С3-С4, шийні ребра, шостий поперековий хребець, аномалії крижово-куприкової ділянки хребта.

Інші аномалії:

Порушення провідної системи серця, додаткові соски, крипторхізм, пупкова і пахова кили, темна шкіра, плямиста навколоротова пігментація і пігментація піднебіння.

Рідкісні аномалії:

Щілина губи і піднебіння, насічка на задньому боці вушної мушлі, преаурикулярні ямки, колобома зорового нерву; преаксіальна полідактилія, додаткова селезінка, гепатоспленомегалія, збільшення кількості острівців Лангерганса; збільшення нирок, полікістоз нирок, подвоєння ниркової миски, помірний гідронефроз, гіпоспадія, дефект міжшлуночкової перетинки, стеноз легеневої артерії; гіпоплазія стовбура мозку; ембріональні пухлини, діафрагмальна кила.

Етіологія:

Х-зчепленого рецесивний тип успадкування. Жінки-носії гену можуть мати легкі прояви інтелектуальної недостатності. Мутація в GPC3 гені, локалізованому на Xq26, який кодує протеоглікан гліпікан 3. Гліпікан 3 ймовірно відіграє важливу роль в ембріональному розвитку мезодерми.

Номер з каталогу МІМ:

312870 Simpson-Golabi-Behmel Syndrome, Type 1; SGBS1

Література:

• Jones KL. Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. 5th ed. Philadelphia: W. B. Saunders Company 1997:168-169.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 12/12/2007

(Prune Belly Syndrome)

Н.В. Онищук
Лікар УЗД
Рівненського обласного клінічного
лікувально-діагностичного центру

Включення:

Синдром сливового живота; синдром тріади (недостатність м’язів передньої черевної стінки, обструкція сечовивідних шляхів і крипторхізм), синдром Ігла-Берретта, prune belly syndrome.

Основні діагностичні критерії – тріада ознак:

1. Недостатність або відсутність м’язів передньої черевної стінки.
2. Аномалії сечовивідного тракту: мегауретери, мегацистік.
3. Двобічний крипторхізм.

Клінічні ознаки:

• Живіт: відсутність м’язів передньої черевної стінки; тонка, зморщена, випнута черевна стінка.
• Шкіра: зморщена шкіра живота.
• Сечостатева система: збільшений сечовий міхур з потовщеними стінками; обструкція сечовивідного тракту плода; задні уретральні клапани; гідронефроз; гідромегалоуретер; сечоводи звивисті, сегменти розширення чергуються з сегментами нормального діаметра; крипторхізм; гіпоплазія простати, можлива персистенція урахуса. Для більшості випадків характерний міхурово-сечовідний рефлюкс.
• Нирки: спостерігаються різні аномалії нирок. Дуже рідко зустрічається їх агенезія або гіпоплазія, дисплазія, кисти.

Діагностика:

Екскреторна урографія у 80% хворих дозволяє виявити звивистість сечоводів з дистальним розширенням. Часто діагностується міхурово-сечовідний рефлюкс. Спостерігається дилятація сечового міхура. Відкритий урахус дозволяє зменшити тиск на сечовий міхур. Іноді спостерігається обструкція уретри, гіпоплазія простати.

Пренатальна діагностика:

Синдром сливового живота може бути діагностований пренатально при УЗД: розширення сечового міхура і сечоводів, крипторхізм, мегалоуретер, гідронефроз, олігогідрамніон (різного ступеня). У деяких плодів виявляється мегалоуретра. Однак за допомогою сонографії не можна віддиференціювати обструктивну уропатію, як, наприклад, уретральні клапани і синдром сливового живота.

Асоційовані аномалії:

Атрезія ануса, лійкоподібна/килеподібна деформація грудної клітки, клишоногість, вроджений вивих стегна, вроджені вади серця (10% уражених), незавершений поворот кишечника, полідактилія, сколіоз, кривошия.

Диференційний діагноз:

Мегацистік-мегауретер; синдром-мегацистік-мікроколон-кишкової гіпоперистальтики; нейрогенний сечовий міхур; обструктивна уропатія (задні уретральні клапани або інші типи уретральної обструкції); первинний міхурово-сечовідний рефлюкс.

Етіологія:

Генетичне підґрунтя не встановлене, хоча є дані про захворювання близьких родичів. Ризик повторення вади невідомий, але батьки повинні знати про його можливість. В літературі зустрічаються дані про наявність синдрому при хромосомних аномаліях (трисомії 13; 18; 45, ХО). Частіше виникає цей синдром при багатоплідних вагітностях.

Патогенез:

Патогенез цієї аномалії неясний. Існують дві гіпотези:

• Обструкція сечового тракту зумовлює розширення сечового міхура і сечоводів. Це призводить до підвищення тиску в черевній порожнині і атрофії м’язів передньої черевної стінки, а також до порушення процесу опускання яєчок. Обструкція сечовивідного тракту є причиною олігогідрамніону.
• Первинна вада зачатка мезодерми виникає на 6-10 тижні гестації. Порушується нормальний розвиток латеральної пластинки мезодерми, з якої походять передня черевна стінка, сечостатевий тракт, включаючи простату.

Друге твердження щодо первинної вади зачатка мезодерми припускає те, що слабкість передньої черевної стінки зумовлена первинним ураженням мезодерми, з якої розвивається передня черевна стінка і сечовивідні шляхи в ранньому ембріональному періоді. Однак, усе більш очевидно, що в основі патогенезу синдрому лежить складна уретральна обструкція. Відповідно до цієї теорії, уретральна обструкція призводить до значного розширення сечового міхура і сечоводів. Це зумовлює підвищення тиску в черевній порожнині і атрофію м’язів передньої черевної стінки внутрішньоутробно. Дистонія сечового міхура також пов’язана з процесом опускання яєчок і відповідальна за розвиток крипторхізму. Обструкція сечового міхура пояснює гіпертрофію його м’язів, звивистість перерозтягнутих сечоводів, дисплазію нирок. Атонічний сечовий міхур може також стискати здухвинні судини і призводити до ішемії кінцівок. Уретральна обструкція обумовлює виражене маловіддя і такі його наслідки, як гіпоплазія легень, а також скелетні деформації та риси обличчя, типові для синдрому Поттер.
Об’єктивність цієї теорії підкреслюється тим, що не у всіх немовлят із синдромом сливового живота виявляють обструкцію сечовивідних шляхів. Але цілком можливо, що внутрішньоутробна уретральна обструкція є причиною синдрому. Це захворювання може бути й результатом внутрішньочеревної дистонії, непов’язаної з обструкцією сечовивідної системи. Наприклад, асцит, подвоєння кишечника і синдром мегалоцистик-мікроколон також можуть обумовити розвиток вади.

Патологічна анатомія:

Слабкість м’язів передньої черевної стінки є проявом їх гіпоплазії й агенезії. Однак нерозвинена мускулатура незначно підвищує ризик післяопераційних кил. Слабка підтримка нижньої частини грудної клітки знижує силу кашлю і, відповідно, підвищує схильність дитини до респіраторних інфекцій. Крипторхізм поєднується із зниженою фертильністю, що пояснюється порушенням сперматогенезу. Гормональна функція яєчок не страждає, але з’являється ризик злоякісної трансформації розташованих у черевній порожнині яєчок. Деформації кінцівок мають широкий спектр проявів – від вад, що поєднуються з маловіддям (кінська ступня й деформація ліктьових та колінних суглобів), до ампутацій. У багатьох хворих не завершений поворот кишечника із спільною брижею та блукаючою сліпою кишкою. Вроджені вади серця зустрічаються у 10% хворих.

Співвідношення між статями:

Переважно зустрічається у хлопчиків.

Частота:

Частота даної вади складає один випадок на 35000-50000 живонароджених.

Тип успадкування: невідомий.

Лікування:

Дефекти передньої черевної стінки відносяться до серйозних косметичних проблем. Існують операції, що корегують і реконструюють черевну стінку. Інші аспекти реабілітації хворих пов’язані з хірургічним лікуванням обструкції сечовивідних шляхів. Обов’язкова хірургічна корекція при великому міхурі, міхурово-сечовідному рефлюксі і мегалоуретері. Неопущення яєчок звичайно лікується хірургічним шляхом.

Прогноз:

Основним прогностичним фактором є ступінь розширення сечовивідного тракту. 20% дітей народжуються мертвими. 30% хворих помирають від ниркової недостатності чи від уросепсису на протязі перших 2-ох років життя, а у інших 50% відмічено різний ступінь ураження уринарного тракту. Деякі новонароджені помирають внаслідок гіпоплазії легень або пневмоторакс. Ускладненням черевної ретенції яєчок є безпліддя і азооспермія, а також можлива злоякісна трансформація яєчок.

Номер з каталогу МІМ:

100100 Abdominal Muscles, Absence of, with Urinary Tract Abnormality and Cryptorchidism.

Література:

• Пренатальная диагностика врожденных пороков развития плода /Р. Ромеро, Дж. Пилу, Ф. Дженти, А. Гидини, Дж.С. Хоббинс.- М.: Медицина, 1994.- С. 290-291.
• Gorlin RJ, Cohen MM, Hennekam RCM. Syndromes of the Head and Neck. 4th edition. Oxford University Press 2001:5,976.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 6/08/2004

Дивіться також:

• Синдром тріади

Синдром Мартіна-Белла
(Fragile X Syndrome)

Н.І. Карпекіна
Лікар-цитогенетик
Хмельницької медико-генетичної консультації

Синоніми:

• синдром Мартіна-Белла;
• синдром FRAX;
• синдром Х-зчепленої розумової відсталості;

Синдром ламкої хромосоми Х є одним із найчастіших спадкових захворювань з розумовою відсталістю (ним обумовлено близько 50% Х-зчепленої олігофренії; він є другим за частотою “хромосомним” синдромом з інтелектуальним дефектом). Ще на початку нашого століття, клінічні дослідження виявили значну перевагу осіб чоловічої статі серед хворих на олігофренію. Вперше в 1934 р. J. Martin i J. Bell описали сім’ю, де розумова відсталість успадковувалася по зчепленому із статтю типу. В 2-х поколіннях великої родини з Англії нараховувалось 11 розумово відсталих чоловіків і 2 жінки з дещо легшим інтелектуальним дефектом. У 1969 р. H. Lubs, проводячи цитогенетичне дослідження розумово відсталого хлопчика із сім’ї з рецесивним зчепленим із статтю типом успадкування, виявив у нього вторинну перетяжку на довгому плечі Х-хромосоми в області 27-28.

Клінічна картина:

Характерні особливості фенотипу: великі, низько розташовані вуха, іноді відстовбурчені, велика голова з високим та прямим, виступаючим чолом, гіпертелоризм, сплощена середня частина обличчя, гіперплазія нижньої щелепи, загнутий кінчик дзьобоподібного носа. Китиці та ступні, дистальні фаланги пальців широкі, сустави мають підвищену рухливість. Шкіра гіпереластична. Часто зустрічаються світлі райдужки, світле волосся. Разом з тим, варіабельність фенотипу дуже широка. Таким чином, виявлені системні соматичні зміни захоплюють зв’язковий апарат, хрящ, шкіру, кісткову систему. Це дає підставу припускати, що у патологічний процес залучається сполучна тканина.
Середня маса тіла пробанда при народженні часто підвищенна – від 3,5 до 4 кг.
Найбільш характерною ознакою синдрому ламкої хромосоми Х є розумова відсталість від помірного до важкого ступеня вираженості (IQ від 75 до 13). У хлопчиків часто спостерігається інфантильний аутизм, який проявляється разом з гіперактивністю та неадекватністю поведінки, специфічні порушення мови у вигляді прискорення її темпу, персеверації слів та фраз. Часто зустрічається своєрідне заікання. Для дітей характерна рухова розторможенність, дитина уникає контакту очей, робить стереотипні рухи руками, відчуває страхи. Навіть при легкому ступені інтелектуальної недостатності діти з важкістю засвоюють навички рахунку та письма. Діти з ламкою хромосомою Х мають характерну електроенцефалограму.
У постпубертатному періоді виявляється макроорхідизм (збільшені тестикули), що супроводжується гіперпігментацією калитки.

Етіологія:

Виявлена цитогенетична аномалія стосується феномену так званої фрагільності (fragility – ламкість). Важливо те, що ламкість виявляється завжди в одній і тій самій ділянці Х-хромосоми, де локалізований мутантний ген. Було встановлено, що виявлення його залежить від певних умов середовища, таких як відсутність фолієвої кислоти. Експансія повторів CGG у гені FMR 1 до критичного рівня призводить до фенотипових проявів синдрому.

Патогенез:

Генетичний механізм захворювання пов’язаний з експансією тринуклеотидних повторів (CGG-цитозин-гуанін-гуанін) у відповідній перетяжці ділянки Х-хромосоми. В нормі, число повторів не повинно перевищувати 50. Кількість повторів від 50 до 200 вважається премутацією, виражена картина хвороби спостерігається при наявності більш ніж 200 повторів. Для даного захворювання характерним є явище антиципації, тобто посилення тяжкості захворювання з покоління в покоління. Це пов’язано з наростанням числа тринуклеотидних повторів у мутованій ділянці хромосоми.
Феномен експансії тринуклеотидних повторів є принципово новим класом мутацій у людини (“динамічні мутації”). Такий механізм мутації дає молекулярну базу для діагностики.
Внаслідок мутації у гені FMR1 відсутня чи збільшена активність мозкового сигнального пептиду FMR1, або порушена функція цього пептиду в нервовій клітині, що, ймовірно, призводить до розвитку розумової відсталості.

Поєднані симптоми:

Аномалії розвитку головного мозку (гіпоплазія хробака мозочка і варолієвого моста, при цьому збільшені розміри ІV шлуночка, що виявляється при ядерно-магнітному резонансному скануванні), неонатальна гіпотонія, генералізована гіперрефлексія, неонатальні судоми, пролапс мітрального клапана, незначна дилятація аорти.

Співвідношення статі:

Ч:Ж = 1,36:1,11. Серед новонароджених хлопчиків частота від 1:1000 до 1:2000.

Методи діагностики:

• Клінічний.
• Мінімальні діагностичні ознаки: помірна або глибока розумова відсталість (97,5%).
• Великі відстовбурчені вушні раковини (62%).
• Виступаюче чоло та масивне підборіддя, макроорхізм (68,4%).
• Характерна мова (41,4%).
• Цитогенетичний. Існує стандартний метод вивчення культури лімфоцитів периферичної крові хворих. Культуру отримують на середовищі 199 (дефіцитній по фолієвій кислоті) з додаванням сироватки великої рогатої худоби. Далі через 72 години її фіксують та фарбують з допомогою тріпсин-гімза. Цитогенетично це виявляється у вигляді вторинної перетяжки (ламкий сайт) у ділянці Xq28.
• ДНК-діагностика синдрому.
• ЕЕГ має характерні для синдрому зміни: відсутність α-ритму, значне посилення Θ-діапазона, переважання Θ- та Δ-активності в потиличних зонах кори; в центральних, лобних і тім’яних відділах півкуль відмічено домінування високоамплітудного Θ-ритму.
• Дерматогліфіка. При аналізі дерматогліфічних даних за допомогою розробленої дискримінантної класифікаційної функції їх діагностична значимість складає 80%.

Рекуррентний ризик:

Оцінка ризику для нащадків визначається статтю особи, що передає та отримує ламку Х хромосому і коливається у широкому діапазоні від надто низького до високого (50%).

Профілактика:

Медико-генетичне консультування з відповідним лабораторним обстеженням (ДНК-аналіз) для виявлення носіїв та проведення комплексу інвазивної пренатальної діагностики.

Лікування:

У зв’язку з тим, що ламкість Х-хромосоми можна виявити лише в середовищі з дефіцитом фолатів, виникло припущення про роль фолієвої кислоти в патогенезі самого захворювання. Це привело до спроб лікувати розумову відсталість введенням фолатів.
Ефект від лікування був більш вираженим у дітей, ніж у дорослих. У цілому всі автори відзначають, що у хворих при лікуванні препаратами фолієвої кислоти не відбувається покращання в інтелектуальному розвитку, але покращується поведінка: зменшується гіперактивність, агресивність, підвищується увага, моторна координація, покращується якісна та кількісна сторона мовлення.

Прогноз:

Стосовно тривалості життя – сприятливий, стосовно медико-соціальної адаптації – визначається вираженістю затримки розумового розвитку.

Номер з каталогу МІМ:

309550 FMR1 Gene; FMR1
309548 Fragile Site, Folic Acid Type, Rare, FRA(X)(q28); FRAXE
300624 Fragile X Mental Retardation Syndrome
300031 Fragile Site F, X-Linked; FRAXF

Література:

• Маринчева Г.С., Гаврилов В.И. Умственная отсталость при наследственных болезнях. Москва: Медицина,1988.- C.165-168.
• Fragile Site Mental Retardation 1 (OMIM 309550).
• Jewell J. Fragile-X syndrome (https://emedicine.medscape.com/article/943776-overview).
• Jones KL. Fragile X Syndrome. In: Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. 5th ed. Philadelphia: W. B. Saunders Company, 1997:150-153.
• Nyhan WL, Sakati NA. Diagnostic Recognition of Genetic Disease. 1987:583-589.
• Saul RA, Tarleton JC. FMR1-Related Disorders (https://www.ncbi.nlm.nih.gov).

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 27/05/2005

Дивіться також:

• Діаграми розвитку дітей з синдромом ламкої Х хромосоми:
• Вага хлопчиків
• Зріст хлопчиків
• Обвід голови у хлопчиків
• Довжина вуха у хлопчиків
• Об’єм яєчок

(екзомфалос-макроглосія-гігантизм)
(Beckwith-Wiedemann Syndrome)

Любов Степанівна Євтушок
Зав. медико-генетичною консультацією
Рівненського клінічного лікувально-діагностичного центру

Основні діагностичні критерії:

• макроглосія;
• омфалоцеле;
• гіпоглікемія;
• жолобки (виїмки) на мочці або кругла западина позаду завитка вушної раковини.

Клінічна картина:

Макроглосія (в 98% випадків), гіперпластична вісцеромегалія [нефромегалія (97%), спленомегалія (82%), гепатомегалія (73%)], соматичний гігантизм (маса тіла і зріст при народженні перевищують 90 перцентиль), гіпоплазія середньої третини обличчя (81%), крипторхізм (81%), омфалоцеле (76%), виступаюча потилиця (72%), аномалії вуха (ямочки і/або складки – 66%), палаючий невус на обличчі (62%), гіпоглікемія в періоді новонародженості (61%), пупкова кила (49%), аномалії серця (34%) (зокрема, кардіомегалія в 15%), гемігіпертрофія (33%), діастаз прямих м’язів живота (33%), кліторомегалія (16%), поліцитемія (20%), злоякісні пухлини (наприклад, пухлина Вільмса) приблизно у 5% хворих.
Крім того, описані мікроцефалія, інші пупкові аномалії, цитомегалія кори наднирників, дисплазія коркового шару нирок, випередження кісткового віку (особливо в перші чотири роки), розумова відсталість, діафрагмальна кила, гіпоспадія, дворога матка, неповний поворот кишечника, товсті губи, гіперкальциємія, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпокальціємія. Високий рівень сироваткового альфа-фетопротеїну може бути проявом нефробластоми, гігантизму з вісцеромегалією чи можливої асоціації синдрому Беквіта-Відемана (БВС) з гіпотиреозом.
Гіпоглікемія внаслідок гіперінсулінемії (чутлива до лейцину), асоційованої з гіперплазією острівців підшлункової залози, найчастіша у дітей з великою масою тіла при народженні (> 4000 г), є транзиторною і піддається лікуванню. Впродовж перших 4 місяців життя гіпоглікемія спонтанно регресує.
Розумовий розвиток, переважно, нормальний. Спонтанний пубертатний розвиток спостерігається в нормальні терміни. По масі тіла і зросту хворі випереджують ровесників.
В деяких випадках макроглосія має тенденцію до регресу з поступовим пристосуванням язика до ротової порожнини. Рідко спостерігається розщелина піднебіння. Можливий дефект купола діфрагми в його задній частині у вигляді випуклості – релаксації.

Ускладнення:

Розумова відсталість, як наслідок недіагностованої чи нелікованої неонатальної гіпоглікемії.

Поєднані симптоми:

Серед приблизно 15% описаних випадків була виявлена пухлина Вільмса, карцинома кори наднирників. Рідко зустрічається гепатобластома, гліома, ембріональна рабдоміосаркома, карциноїдні пухлини, міксома і фіброма. Пацієнти з гемігіпертрофією (частковою чи загальною) також мають підвищений ризик малігнізації. Гіперплазія інтерстиціальних клітин гонад у хлопчиків, у них може бути підвищений рівень гонадотропіну в сироватці крові.

Етіологія:

БВС – приклад імпринтингу у людини. Він може бути спричинений dup 11p15 батьківського походження, батьківською (уніпарентальною) дисомією регіону 11р15.5 або зменшеним імпринтуванням материнського алеля (гени, що можуть відігравати роль – IGF-2, H-19, KVLQT-1, P 57k1p2).
Оскільки дуплікований регіон містить локус інсуліну, інсуліноподібного ростового фактора-2 (IGF-2), це наштовхує на думку, що основні прояви БВС можуть бути спричинені надлишком одного або обох. Крім того, було встановлено, що ген інсуліну і с-На-ras-1 онкоген також знаходяться на короткому плечі хромосоми 11. Незбалансована кількість материнських і батьківських алелей може бути загальним фактором в різних етіологічних формах БВС і асоційованих з ним пухлинах.
Більшість описаних випадків БВС не характеризувались візуальними аномаліями хромосом. Незважаючи на те, що 85% були спорадичними, описані і сімейні випадки із аутосомно-домінантним типом успадкування із 30-40% пенетрантністю для мужчин і приблизно 50-60% для жінок і варіабельною експресивністю.

Патогенез:

Зміни в плацентарно-ендокринній системі можуть відігравати роль в виникненні симптомів, які проявляються в неонатальному періоді.
Омфалоцеле, аномалії повороту і фіксації кишечника, діафрагмальна евентрація вважаються вторинними від первинної вісцеромегалії. Можливою підставою соматичного гігантизму може бути підвищений рівень гормону росту (його продукція буває і нормальною), інсуліну і/або інсуліноподібних факторів росту.

Співвідношення статі: Ч1 : Ж1.

Популяційна частота:

Приблизно 1 : 10000-20000 новонароджених.

Рекуррентний ризик для сібсів:

В спорадичних випадках низький, але не незначний (<5%).

Вік маніфестації:

Клінічні прояви з народження.

Генне картування і групи зчеплення генів:

Картований на 11pter-p15.4.

Профілактика:

Медико-генетичне консультування. Для дітей з БВС рекомендоване ультразвукове дослідження органів черевної порожнини і нирок з 3-місячними інтервалами, а починаючи з 3-річного віку з 6-місячними інтервалами до юнацького віку. Рекомендовано також дослідження слуху з раннього дитинства.

Лікування:

Корекція омфалоцеле і неонатальної гіпоглікемії: часте годування, внутрішньовенне введення глюкози. Некетогенна висококалорійна дієта із зниженим вмістом протеїну (лейцину) може сприяти усуненню гіпоглікемії. Діазоксид, тривало епінефрин, кортикостероїди, АКТГ чи часткова панкреатектомія можуть також застосовуватись.
Часткова глоссектомія може бути показана при персистуючій макроглосії. Ортогнатична хірургія, ортодонтична терапія, а також корекція мовних порушень.

Прогноз:

Сприятливий, але можлива смерть в дитячому віці внаслідок ускладнень синдрому.

Пренатальна діагностика:

Ультразвуковий моніторинг розмірів плода і його органів, а також контуру черевної стінки необхідно використовувати для сімей з позитивним анамнезом щодо БВС. В 50% вагітностей виявляється багатовіддя. Можуть бути збільшені розміри плаценти, а також підвищений рівень альфа-фетопротеїну.

Диференційний діагноз:

Слід проводити з синдромом хромосоми 11 трисомією 11р, сімейною неонатальною гіпоглікемією, макроглоссією, омфалоцеле, вродженим гіпотиреозом, діабетичною фетопатією, гемігіперплазією (гемігіпертрофією), синдромом Сотоса.

Номер з каталогу МІМ:

130650 Beckwith-Wiedemann Syndrome; BWS

Література:

• Best LG. Familial posterior helical ear pits and Wiedeman-Beckwith syndrome. American Journal of Medical Genetics 1991;40:188-195.
• Butler MG. Beckwith-Wiedemann Syndrome. In: Buyse ML, ed. Birth Defects Encyclopedia. Dover: Center for Birth Defects Information Services, Inc., 1990:218-219.
• Chitayat D, et al. Apparent postnatal onset of some manifestations of the Wiedeman-Beckwith syndrome. American Journal of Medical Genetics 1990;36:434-439.
• Cobellis G, et al. Prenatal ultrasound diagnosis of macroglossia in the Wiedemann-Beckwith syndrome. Prenatal Diagnosis 1988;8:79-81.
• Gorlin RJ, Cohen MM, Levin LS. Beckwith-Wiedemann syndrome [EMG (exomphalos-macroglossia-gigantism) syndrome]. In: Syndromes of the Head and Neck. 3d ed. Oxford: Oxford University Press, 1990:323-328.
• Greenberg F. Contiguous gene syndrome. Growth: Genetics and Hormones 1993;9:5-10.
• McKusick VA. EMG syndrome. In: Mendelian Inheritance in Man: Catalogs of Autosomal Dominant, Autosomal Recessive, and X-Linked Phenotypes. 10th ed. V. 2. Baltimore: The Johns Hopkins University Press, 1992:345-347.
• Norman AM, et al. Recurrent Wiedemann-Beckwith syndrome with inversion of chromosome. American Journal of Medical Genetics 1992;42:638-641.
• Pettenati MJ, et al. Wiedemann-Beckwith syndrome: Presentation of clinical and cytogenetic data on 22 new cases and review of the literature. Human Genetics 1986;74:143-154.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 15/02/2002

(Achondroplasia)

Ірина Євгеніївна Харитонова
Координатор Українського Альянсу
із запобігання вродженим вадам розвитку

Існують десятки причин низького зросту. Багато людей є невисокими на зріст внаслідок сімейної чи етнічної схильності. Але деякі випадки низькорослості є генетично обумовленими. При цьому серйозно обмежується ріст тіла взагалі чи окремих його частин, таких як кінцівки чи тулуб. Деякі з причин низької статури є добре вивченими і можуть бути скориговані, але більшість і досі є предметом досліджень, що нині проводяться.
При деяких захворюваннях особи з вадами зросту є надзвичайно невисокими, але мають нормальні пропорції тіла. В інших випадках пропорції тіла порушуються. У деяких осіб з порушенням пропорцій тіла руки і ноги надто короткі, в той час як довжина тулубу лишається більш-менш нормальною. Ахондроплазія є найбільш поширеним дефектом цього типу.

Що таке ахондроплазія?

Ахондроплазія – це вада розвитку кісток скелету, яка генетично обумовлена і помітна вже при народженні. Вона вражає приблизно одну дитину на кожні 20 тисяч новонароджених і зустрічається з однаковою частотою як у чоловіків, так і у жінок всіх рас. Випадки ахондроплазії були описані ще стародавніми єгиптянами, що робить її одним з найдревніших зареєстрованих генетичних розладів.
Термін “ахондроплазія” запозичений з грецької мови та означає “відсутність хрящової тканини”, однак насправді в осіб з ахондроплазією хрящ є. Під час розвитку плода та в дитинстві, хрящова тканина звичайно перетворюється на кісткову, за винятком декількох місць, таких як вуха та ніс. У осіб з ахондроплазією цей процес відбувається не так, як потрібно, особливо в довгих кістках (плечова та стегнова кістки). Темпи перетворення хрящової тканини в кісткову в зонах росту довгих кісток є повільними, що призводить до вкорочення кісток та, відповідно, низького зросту.

Які зміни організму спостерігаються при ахондроплазії?

Дитина з ахондроплазією має доволі нормальний тулуб і надто короткі руки та ноги. Вкорочення плечей та стегон є більш вираженим, ніж передпліч (рука від кисті до ліктя) та кісток гомілки. В цілому голова при ахондроплазії велика, чоло випукле, а ніс сплощений в ділянці перенісся. Вважають, що великий розмір голови є результатом гідроцефалії (надлишку рідини у порожнинах головного мозку), однак в більшості випадків це не так. Зуби можуть бути скупчені, а верхні та нижні ряди зубів можуть утворювати нерівну лінію.
Особа з ахондроплазією зазвичай має досить пряму верхню частину спини з помітним викривленням у нижній ділянці хребта (лордоз чи “кругла спина”). Слабкий тонус м’язів може призвести до утворення невеликого горбу (кіфозу) у ранньому дитинстві, який звичайно зникає, коли дитина починає ходити, та звуження каналу хребта, що призводить до стиснення спинного мозку у юнацтві. Гомілки можуть бути викривлені (“О”-подібної конфігурації), стопа – коротка, плеската та широка. Руки короткі з вкороченими та товстими пальцями. Середній та безіменний пальці розміщені відокремлено у вигляді “тризуба”.
Через велику голову, короткі руки та ноги, слабкий тонус м’язів та “розхитані” суглоби дитина з ахондроплазією пізно починає сидіти, стояти, самостійно ходити. Більшість дітей з ахондроплазією мають нормальний інтелектуальний розвиток. Ускладненнями при ахондроплазії є часті запалення середнього вуха, що можуть призвести до часткової втрати слуху. Часто турбує біль в нижніх відділах спини та в ногах, особливо у дорослих – частково через підвищений тиск на спинний мозок внаслідок звуження каналу хребта. Стиснення спинного мозку також може спричинити параліч ніг – тоді хворий потребує оперативного втручання.
Трапляється, що діти з ахондроплазією раптово помирають немовлятами чи у ранньому дитинстві. Смерть часто настає під час сну; вважається, що діти гинуть через стиснення верхнього відділу спинного мозку, який пов’язаний з центром дихання. Компресія (стиснення) зазвичай буває викликана невідповідністю розмірів та структури великого потиличного отвору черепа (foramen magnum) та отворів хребців, через які проходить спинний мозок. Ускладнення з боку дихання також можуть виникнути внаслідок малих розмірів грудної клітки, завеликих мигдаликів (гланд) та особливостей будови черепа.
Через труднощі пристосування в світі, немовби створеному для більш високих людей, особи, що страждають на ахондроплазію, можуть мати психологічні проблеми.

Чим викликана ахондроплазія?

Ахондроплазія розвивається при наявності аномального гену, що розташований в одній з хромосом 4-ої пари (у людини 23 пари хромосом). В деяких випадках дитина успадковує ахондроплазію від одного з батьків, який сам страждає на неї. У разі, коли один з батьків має ахондроплазію, а інший ні, ризик народження кожної дитини з ахондроплазією дорівнює 50% при кожній вагітності. Якщо ахондроплазія є у обох батьків, існує 50% імовірність того, що дитина успадкує цей стан, 25%, що дитина не матиме його, і 25%, що дитина успадкує один аномальний ген і матиме важкі скелетні порушення, що призводять до смерті у ранньому віці. Дитина, що не успадкує ген, буде повністю здорова і не матиме високого ризику передачі ахондроплазії своїм нащадкам.
Проте, у більшості випадків (80% і більше) ахондроплазія не успадковується, а є результатом нових мутацій (змін), що відбуваються у яйцеклітині чи сперматозоїді, з яких утворюється ембріон. Батьки дитини з ахондроплазією, яка є результатом нової мутації, звичайно середнього зросту.
Типовим є те, що інші їх діти не мають ахондроплазії, і ризик мати ще одну дитину з ахондроплазією є дуже низьким. Генетики дійшли висновку, що, якщо вік батька становить 40 років і старше, це збільшує імовірність народження дитини з ахондроплазією та іншими аутосомно-домінантними захворювання, що викликані мутаціями в статевих клітинах. Особи з ахондроплазією, що спричинена новими мутаціями, передають цей розлад своїм дітям, як було зазначено вище.

Чи можна виявити ахондроплазію ще до народження дитини?

В 1994 році дослідниками був визначений ген, що відповідає за розвиток ахондроплазії. Це відкриття дало поштовх до розробки високочутливих пренатальних тестів, за допомогою яких можна встановити діагноз ахондроплазії чи виключити її. Проведення цих тестів пропонується, коли обидва майбутні батьки мають ахондроплазію. В цьому випадку дитина має 25% можливості успадкування аномального гену від кожного з батьків і розвитку згубної форми ахондроплазії.

Чи виліковується ахондроплазія?

На сьогодні не існує можливостей нормалізувати розвиток скелету дітей з ахондроплазією. Лікування гормонами росту, що підвищують зріст при деяких формах низькорослості, істотно не сприяє збільшенню зросту дітей з ахондроплазією. Двобічні операції, що подовжують ноги, можуть збільшити зріст особи з ахондроплазією приблизно на 30 см. Однак для цього потрібна низка складних хірургічних втручань, що повинні виконуватись у закладі, який має досвід їх виконання.
Новонароджені та діти з ахондроплазією для виявлення аномалій скелету повинні ретельно оглядатися лікарем, обізнаним у цих розладах. Особливо важливим є визначення тих аномалій кісток, що можуть спричинити стиснення спинного мозку з ускладненнями дихання, біль в ногах та втрату функцій. Якщо кіфоз (горб в середньому відділі спини) не зникає після того, як дитина починає ходити, показане хірургічне втручання. Рання хірургічна корекція аномалій кісток ніг може зменшити прояви “О”-подібної деформації ніг. Хірургічне втручання також показане для зменшення тиску на нерви та спинний мозок.
Іншим ускладненням, що потребує лікування в дитинстві, є інфекції вуха. Без лікування вони призводять до туговухості (втрати слуху). Стоматологічні проблеми внаслідок скупчення зубів можуть потребувати додаткового лікування із встановленням ортодонтичних пластин або видаленням одного чи більшої кількості зубів.

Чи можна запобігти ахондроплазії?

Шляхів запобігання ахондроплазії в більшості випадків не існує, оскільки народження такої дитини є результатом цілком непередбачених генних мутацій, що виникають у здорових батьків. Генетичне консультування може допомогти дорослим, що мають ахондроплазію, прийняти зважене рішення щодо планування сім’ї.

Які дослідження ахондроплазії проводяться зараз?

Як було зазначено вище, нещодавно вчені визначили ген і мутацію (зміну) в ньому, що спричиняє ахондроплазію. Цей ген належить до групи генів, що відповідають за утворення білків, що мають назву “рецептори фактору росту фібробластів”. З певного часу вчені стали пов’язувати ці гени з важкими скелетними аномаліями.
Ген рецепторів фактору росту фібробластів відповідає за вироблення білку, що міститься на поверхні клітин, які належать до різних типів тканин, включаючи хрящову. В нормі білок відповідає за сигнали від хімічних сполук, що звуться факторами росту і стимулюють зростання та дозрівання клітин. Зараз вчені досліджують, яким чином аномальний (“неправильний”) білок викликає характерні саме для ахондроплазії зміни. Результати цих досліджень можуть допомогти розробити лікування цього розладу, а також краще зрозуміти причини і вдосконалити лікування інших вад скелету, що спричинені цією групою генів.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 17/10/2000

Дивіться також:

• Діаграми розвитку дітей з ахондроплазією:
  • Зріст у хлопчиків
  • Обвід голови у хлопчиків
  • Зріст у дівчат
  • Обвід голови у дівчат
  • Розвиток великого тім’ячка
  • Показники розвитку
• Ахондроплазія

(Achondroplasia)

В.Б. Долгов
Лікар-генетик,
Хмельницька медико-генетична консультація

Включення:

Хондродистрофія.

Основні діагностичні критерії:

• низький зріст, диспропорційна карликовість (середній зріст дорослих чоловіків – 131 см, середній зріст дорослих жінок – 124 см);
• різомелічний тип вкорочення кінцівок (вкорочення за рахунок проксимальних відділів);
• обмеження рухів в ліктьових суглобах;
• розташування пальців рук у вигляді тризуба;
• варусна деформація нижніх кінцівок;
• виражений лордоз поперекового відділу хребта;
• велика голова з випуклим лобом;
• гіпоплазія середніх відділів обличчя;
• нормальний розумовий розвиток.

Рентгенологічні ознаки:

Cтеноз спинно-мозкового каналу, зменшення розмірів великого потиличного отвору, вкорочення та потовщення трубчастих кісток, сплощення даху вертлюжних западин.

Етіологія:

Ахондроплазія виникає внаслідок мутацій в гені FgFR3, розташованого в 16 районі короткого плеча 4 хромосоми (4р16). 99% випадків ахондроплазії зумовлені двома мутаціями, при яких відбувається пошкодження 1138 нуклеотиду гену FgFR3 з заміною гуаніну на аденін або на цитозин.

Патогенез:

При порушенні нуклеотидної послідовності ДНК в гені FgFR3 відповідно змінюється послідовність амінокислот в кінцевому білковому продукті. Білок, що закодований в гені FgFR3, виконує функцію рецептора на мембрані фібробластів до соматропного гормону. В результаті порушення структури рецептора фібробласти стають менш чутливими до стимулюючої дії гормону росту, що спричиняє ахондроплазію.

ДНК-діагностика:

За допомогою ДНК-зондів ведеться пошук відомих мутацій гену FgFR3.

Тип успадкування:

Аутосомно-домінантний зі 100% пенетрантністю, понад 80% випадків ахондроплазії – результат мутації, яка виникла вперше, що частіше трапляється в процесі сперматогенезу та успадковується від батька.

Популяційна частота:

1 : 15000-40000 новонароджених.

Співвідношення між статтю: Ч1 : Ж1.

Вік маніфестації:

Ахондроплазію можливо діагностувати пренатально за допомогою ДНК-діагностики, якщо в родині є хворі ахондроплазією, та за допомогою ультразвукового обстеження в ІІ-ІІІ триместрах вагітності.

Генетичний ризик:

• якщо хворий один з батьків, то ризик для дітей 50%;
• якщо хворі обидва батьки, у такому випадку 25% дітей здорові, 50% дітей – хворі на ахондроплазію, 25% дітей – гомозиготи по гену ахондроплазії (летальний варіант).

Диференційна діагностика:

Важкі форми гіпохондроплазії (146000), ахондрогенез (200600).

Лікування та нагляд:

• моніторинг росту та ваги, обводу голови;
• динамічне спостереження невропатолога, особливо на 1 році життя;
• МРТ або КТ з дослідженням потиличного отвору черепа для виключення можливості компресії спинного мозку;
• консультації дитячого ортопеда при викривленні кінцівок; лікування отитів при їх виникненні;
• хірургічна корекція стенозів спинно-мозкового каналу; попередження та лікування нападів апное під час сну в дитячому віці;
• забезпечення соціальної адаптації хворих на ахондроплазію.

При лікуванні сонних апное можуть бути ефективними: аденотонзілектомія, зниження ваги тіла (при ожирінні), дихальна маска, трахеостомія у важких випадках.
Отримані непогані результати при використанні гормону росту (стабільна позитивна ростова динаміка, особливо в перший рік лікування).
Мають місце спроби хірургічної витяжки кінцівок, але при цьому існує велика небезпека больових симптомів та інфікування.
Для покращення соціальної адаптації можуть створюватись спеціальні громадські об’єднання (приклад – “Маленькі люди Америки”, “Асоціація маленьких людей Росії”).

Пренатальна діагностика:

• біопсія хоріону на 9-11 тижні, амніоцентез на 16-18 тижні вагітності з ДНК-діагностикою;
• ультразвукове дослідження може бути інформативним у III триместрі вагітності;

При пренатальному діагностуванні ахондроплазії в плода, рекомендується кесарів розтин, щоб уникнути ускладнень з боку ЦНС плоду.

Прогноз:

Для життя та розумового розвитку сприятливий. Існує ризик раптової смерті в 4-5 декаді життя, причини невідомі.

Профілактика:

Медико-генетичне консультування, рання пренатальна діагностика.

Номер з каталогу МІМ:

100800 Achondroplasia; ACH

Література:

• Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственние синдромы и медико – генетическое консультирование. – М., 1996.- C.41.
• Jones KL. Smith’s recognizable patterns of human malformation. W.B.Sauders Company.- 5th ed. 1997:346-352.
• Medical Genetics /Jorde LB., Carey JC., Bamshad MJ., White RL. Mosby.- 2-nd ed. 1999.
• Warkany J. Congenital malformations. Notes and comments. Year book medical publishers, Inc.: Chicago 1981:768-782.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 10/02/2002

Дивіться також:

• Діаграми розвитку дітей з ахондроплазією:
  • Зріст у хлопчиків
  • Обвід голови у хлопчиків
  • Зріст у дівчат
  • Обвід голови у дівчат
  • Розвиток великого тім’ячка
  • Показники розвитку
• Ахондроплазія (інформація для батьків)

(Achondrogenesis)

Тетяна Дмитрівна Загорулько
Зав. відділенням недоношених новонароджених
Волинського обласного дитячого територіального медичного об’єднання

Основні діагностичні критерії:

Виражена мікромелія, короткий тулуб, непропорційно велика голова.

Частота:

Цю патологію почали виділяти протягом останніх 15 років, і далеко не всі 100 випадків захворювання, які описувались в літературі, повністю відповідали діагностичним критеріям ахондрогенезу. Частота ахондрогенезу при народженні складає 0,23 на 10000 народжених.
Встановлено, що І тип зустрічається з частотою 1 випадок на 40000 народжених.

Етіологія:

Тип І В та тип І А мають аутосомно-рецесивне успадкування. Тип ІІ виникає внаслідок аутосомно-домінантних мутацій. Легка форма ІІ типу називається “гіпохондрогенез”.
Ахондрогенез тип І В є наслідком мутації гену сульфатного транспортеру (DTDST), що одночасно є геном дистрофічної дисплазії. Ослаблена активність сульфатного транспортеру в хондроцитах і фібробластах призводить до недостачі сульфатних протеогліканів, що відображається на утворенні екстрацелюлярного матриксу. Існує кореляція генотипу з фенотипом: залишкова активність сульфатного транспортеру модулює фенотип (від летальних станів, таких як ателостеогенез тип ІІ і ахондрогенез тип І В, до нелетальних дистрофічних дисплазій). Ахондрогенез тип ІІ спричинений мутаціями в альфа(1) ІІ ланцюгу колагену типу ІІ. Мутації в COL 2А 1 дають великий спектр клінічних проявів, так звані колагенопатії типу ІІ, які крім ахондрогенезу тип ІІ, включають вроджені спонділоепіфізіарні дисплазії, Кніста дисплазію, Стіклера синдром тип І, спонділопериферичну дисплазію, спонділоепіметафізарну дисплазію, Strudwck тип. Білкова природа мутацій і їх локалізації пояснюють різноманіття проявів синдрому. Проте, можливі інші причинні фактори виникнення ахондрогенезу.

Класифікація ахондрогенезу:

При ахондрогенезі І В типу (Fraccaro) порушені процеси як ендохондральної, так і мембранозної осифікації склепіння черепу, хребта, потовщення трубчатих кісток. Тип ІІ (Langer-Saldino) характеризується порушенням лише ендохондрального окостеніння, менш тяжкий і проявляється різною осифікацією кісток черепа і хребта, відсутністю переломів ребер.

Клініка:

Обличчя. Як правило нормоцефалічна голова непропорційно велика відносно коротких шиї, тулуба і кінцівок. Може помилково бути розцінена як гідроцефалія. Голова є часто більшою, ніж 40% довжини тіла, і виглядає немов би сидячою на грудній клітці. Тип І А: лоб скошений, обличчя одутле, ніс маленький з вивернутими ніздрями і довгим фільтром, характерна ретрогнатія з подвійним підборіддям. Показовими ознаками типу І В і ІІ є великий виступаючий лоб; плоске обличчя, вдавлений ніс з вивернутими ніздрями, фільтр і підборіддя без особливостей. Коротка шия є постійним проявом ахондрогенезу, незалежно від типу. При гіпохондрогенезі тип ІІ – обличчя не уражене.
Пошкодження скелету. Довжина кінцівок рідко перевищує 10 см. Пальці на руках і ногах короткі, може зустрічатись полідактилія. Загальна довжина тіла досягає 22-40 см. Живіт збільшений за рахунок маленьких розмірів грудної клітки і набряків.
Геніталії без особливостей.
Загальні рентгенологічні ознаки характерні для тяжких типів. Hедостатність осифікації хребців, грудини, клубових, сідничних, лобкових, п’яткових кісток. Ребра короткі з розширеними кінцями. Припинення ендохондрального кісткового росту маніфестує клінічно як зменшення лінійної довжини довгих трубчатих кісток. Описані безкісткові варіанти ахондрогенезу.

Таблиця диференційної діагностики різних типів ахондрогенезу

Поєднані вади:

Окрім гіпоплазії легень, патології внутрішніх органів не виявляються. Хоча можуть зустрічатися відкрита артеріальна протока, дефекти серцевих перетинок, гідронефроз, крипторхізм і пахові кили. Описана потилична мозкова кила при типі І А. При типі ІІ і у половині випадків гіпохондрогенезу спостерігались випадки розщепленого піднебіння.

Патоморфологія:

При І А типі спостерігається гіперцелюлярна хрящова тканина з кластерними хондроцитами в межах дифузного матриксу. Інші хондроцити включають PAS–позитивно-резистентні до діастази овально інтраплазматичні включення. Лакуни розширені. Є дефекти формування хребта. При типі І В хондроцити розташовані більш хаотично. Їх цитоплазма є вакуоляризована, але немає включень, лакуни не є розширені. Так як і при типі І А є дефекти формування хребта. При типі ІІ хондроцити включають розширені лакуни.

Діагностика:

Пренатальна діагностика проводиться в першому або на початку другого триместру вагітності за допомогою УЗД. При ультразвуковому дослідженні діагноз ахондрогенезу може бути запідозрений при виявленні тріади ознак:

• Різке вкорочення кінцівок;
• Відсутність оссифікації хребта;
• Велика голова з нормальним або дещо ослабленим окостенінням склепіння черепа.

Незважаючи на те, що ці ознаки є досить специфічними для ахондрогенезу, спектр патологічних змін при цьому захворювані досить широкий. У деяких хворих наявні ознаки осифікації хребта (легкі форми типу ІІ), у інших – ознаки демінералізації черепа (тип І). Є повідомлення про поєднання багатовіддя і водянки плоду з ахондрогенезом. Проте, поєднання набряків з цією патологією ставиться під сумнів деякими спеціалістами, які вважають, що ультразвукові ознаки набряків зумовлені надлишковою кількістю м’яких тканих над зменшеними кістками. Остаточний діагноз встановлюється при рентгенологічному дослідженні. Рентгенологічні ознаки ахондрогенезу: надто короткі ківнцівки, порушення окостеніння черепа та осифікація хребців, грудини, клубових, сідничних, лобкових, п’яткових та надп’яткових кісток, короткі ребра з розширеними кінцями.

Диференційний діагноз:

Лише один клінічний вигляд може дозволити лікарям відділити цю патологію від танатофорної дисплазії, гомозиготної ахондроплазії, ателостеогенезу типу ІІ, гіпофосфатазії, фіброхондрогенезу. Множинні переломи ребер при типі І В, можуть інколи прийматись за недосконалий остеогенез. Диференціація від Schneckenbecken дисплазії є більш важкою, але може бути проведена на основі форми клубової кістки у вигляді равлика. Гіпохондрогенез нагадує вроджену спонділоепіфізіарну дисплазію.

Прогноз:

Ахондрогенез типу І А і В не сумісний з життям. Половина уражених дітей вмирає відразу після народження, решта – через декілька годин після народження. Вага паціентів з типом І А може досягати 1200 грам, з типом І В – 2100 грам. Новонароджені з легкою формою типу ІІ (гіпохондрогенезом) можуть жити декілька місяців, але не більше. У більш як 50% випадків ахондрогенезу вагітність була ускладнена багатовіддям. Гестаційний вік плоду досягав 30 тижнів у випадках ахондрогенезу тип І А і 35 тижнів у випадках ахондрогенезу тип І В.

Акушерська тактика:

Переривання вагітності слід пропонувати при будь-якому терміні при виявленні дисплазії з вкороченням кінцівок плоду, якщо в анамнезі вже є дані про народження дитини з ахондрогенезом.

Тип успадкування:

Тип ІА і ІВ – аутосомно-рецесивний. Тип ІІ (гіпохондрогенез) – аутосомно-домінантний.

Номер з каталогу МІМ:

200600 Achondrogenesis, type IA; ACG1A
600972 Achondrogenesis, type IB; ACG1B
200610 Achondrogenesis, type II; ACG2

Література:

• Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование.- М.: Практика, 1996.- С.40.
• Ромеро P., Пилу Дж., Джекти Ф. и др. Пренатальная диагностика врожденных пороков развития у плода /Пер. с англ.- М.: Медицина, 1994.- C.334-336.
• Gorlin RJ, Cohen MM Jr, Hennekam RCM. Syndromes of the Head and Neck. Fourth Edition. Oxford University Press. 2001:192-196.
• Jones KL. Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. 5th Edition. W.B. Saunders Company. 1997:326-333.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 3/09/2003

І. Т. Мороз
Лікар-неонатолог
Рівненської обласної дитячої лікарні

Включення:

Аутосомно-домінантна полікистозна хвороба нирок, гепаторенальна полікистозна хвороба дорослого типу, синдром Поттер ІІІ тип.

Визначення:

Полікистоз нирок – генетично зумовлена вроджена аномалія нирок з заміщенням ниркової паренхіми численними кистами різних розмірів, що має аутосомно-домінантний тип успадкування.

Клінічні ознаки:

У більшості випадків захворювання протягом багатьох років перебігає безсимптомно, та перші ознаки можуть проявитись у будь-якому віці.

Коли маса функціонуючої паренхіми значно зменшується, порушується концентраційна здатність нирок (поліурія, спрага, зниження апетиту, тупий біль, відчуття важкості в поперековій ділянці, головний біль).

В 50-70% випадків відмічається гіпертензія, що супроводжується розладами кардіогемодинаміки, гіпертрофією лівого шлуночка серця. При пальпації виявляється двобічне збільшення нирок (горбкувата, щільна і чутлива нирка). Відмічається різна ступінь гематурії і протеїнурії. Вторинно розвивається лейкоцитурія та бакурія.

У 30% хворих наявні аневризми судин, і їх розрив служить причиною смерті 10% хворих. На пізніх стадіях захворювання спостерігаються анемія та інші ознаки ниркової недостатності.

Клінічно явний полікистоз нирок дорослого типу поєднується з кистозними змінами в інших органах (печінка, селезінка, підшлункова залоза, легені, яєчка, яйники і придатки).

Діагностика:

При полікистозі нирок порушується концентраційна функція нирок і виявляється гіпоізостенурія.

Сцинтіграфія – нерівномірний розподіл радіоактивного ізотопу.

Оглядова рентгенографія – тіні збільшених у розмірі нирок.

Внутрішньовенна урограма і ретроградна пієлограма – характерні деформації витягнутих чашечок і мисок.

Ниркова ангіографія – кисти у збільшених в розмірах нирках.

Пренатальний діагноз:

При УЗД плоду виявляється збільшення нирок, підвищена ехогенність паренхіми і численні кисти. Можливе також дослідження ворсин хоріону з використанням спеціального генетичного зонду для виявлення локусу мутантного гена.

Етіопатогенез:

Кисти утворюються на ембріональній стадії вторинної нирки в результаті відсутності або неправильного з’єднання секреторних та екскреторних елементів нефрону. Порушується рух первинної сечі по канальцях, підвищується тиск, що призводить до розширення їх просвіту з утворенням множинних кист. Тиск кист на неушкоджену паренхіму нирок призводить до ішемії нефронів і їх поступової атрофії. Миски і чашечки значно збільшені, уродинаміка порушена. Кисти локалізуються як у розширених збиральних протоках, так і в інших канальцевих відділах нефрону.

Тип успадкування:

Аутосомно-домінантний тип успадкування обумовлює 50% ризик розвитку хвороби. Її генетичний локус розміщений в 16 парі хромосом (16р13.11, 16р13.33)

Диференційний діагноз:

З полікистозом нирок поєднуються синдром Меккеля (аутосомно-рецесивний), туберозний склероз (аутосомно-домінантний), хвороба Гіппелля-Ліндау (аутосомно-домінантний тип), а також: полікистоз нирок інфантильного типу, вроджений нефроз.

Популяційна частота: один з 1000 людей носить мутантний ген.

Співвідношення статей: Ч1 : Ж1.

Ускладнення:

Субарахноїдальні крововиливи, розриви кист, стискання сечоводу збільшеною ниркою, що призводить до гідронефрозу.

Лікування: cимптоматичне.

Хірургічне втручання проводиться при приєднанні інфекції (розкриття нагноєних кист), – обгортання нирки сальником на ніжці, що сприяє покращенню лімфо- і кровообігу. В термінальній стадії ниркової недостатності можуть застосовуватись гемодіаліз і пересадка нирки.

Прогноз:

Надійні адекватні прогностичні критерії для хворих, у яких діагноз був встановлений внутрішньоутробно або відразу після народження, відсутні. Частіше за все захворювання призводить до ниркової недостатності на різних термінах від його початку. Є повідомлення про мертвонародження і ранню смерть в період новонародженості. Середня тривалість життя хворих – 50 років.

Акушерська тактика:

Батьки з групи ризику повинні бути поінформовані про можливість пренатальної діагностики.

При діагностуванні хвороби до періоду життєздатності плоду слід рекомендувати переривання вагітності.

Діагностування в будь-який період вагітності збільшених гіперехогенних нирок у плода є показом для ехографічного обстеження нирок у всіх членів сім’ї.

Номер з каталогу МІМ:

173900 Polycystic kidneys

Література:

• Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико–генетическое консультирование.- М.: Практика, 1996.- C. 173-174.
• Пренатальная диагностика врожденных пороков развития плода /Р. Ромеро, Дж. Пилу, Ф. Дженти, А. Гидини, Дж.С.Хоббинс.- М.: Медицина, 1994.- C. 269-271.
• Садлер Т.В. Медична ембріологія за Лангманом.- Львів: Наутілус, 2001.- C. 322.
• Табонина В.А., Шабалов Н.П. Справочник неонатолога.- Л.: Медицина, 1984.-C. 251-252.
• Тератология человека /Под ред. Г.И.Лазюка.- М.: Медицина, 1979.- C. 215-217.
• Polycystic kidney. ОМІМ #173900.

Переглянуто: Л. С. Євтушок 26/12/2002

Дивіться також:

• Інформація щодо полікістозу (інформація для батьків та пацієнтів).
• Інформація щодо аутосомного домінантного полікістозу нирок (інформація для батьків та пацієнтів).

О.А. Антохова
Медсестра медико-генетичної консультації
Хмельницького пологового будинку

Що таке полікистоз нирок дорослих?

Полікистоз нирок – це спадкове захворювання, для якого характерний аутосомно-домінантний тип успадкування, тобто передача з покоління в покоління. До 80 років життя хвороба проявляється практично у 100% носіїв гена полікистозу, в більш молодшому віці захворюваність дещо нижча. Іноді невчасне встановлення діагнозу, пізній прояв захворювання створюють ілюзію відсутності спадкової обтяженості родини. Окрім того можливі спонтанні мутації (щоправда, вони виникають у менш як 10% випадків) також можуть свідчити про те, що інформації, яку ми маємо про історію сім’ї недостатньо.

Ген, що зумовлює розвиток полікистозу нирок, розташований на короткому плечі 16 хромосоми, однак остаточно не з’ясовано, який саме ген є геном полікистозу нирок дорослого типу.

Наскільки часто зустрічається полікистоз нирок?

Частота полікистозу нирок складає приблизно 1 випадок на 1000-1250 живих новонароджених. У США нараховується сьогодні 500000-600000 хворих. Дорослі пацієнти з полікистозом нирок складають 5-10% хворих з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності.

Які існують інші кістозні захворювання нирок?

Чи тільки у дорослих зустрічається полікистоз нирок?

Ні. Незважаючи на те, що найбільша частота виявлення припадає на вік від 45 до 65 років, а початок проявів захворювання – після 30 років, цей патологічний стан може розвиватись в будь-якому віці і навіть внутрішньоутробно.

Чи уражаються інші органи при полікистозі нирок дорослих?

Так. Термін “полікистоз нирок дорослих” недостатньо підкреслює істинне значення системної природи цього захворювання. Кисти розвиваються у багатьох інших органах, включаючи печінку (найчастіше), яєчка, підшлункову залозу, сім’яні міхурці і яйники. Інші прояви включають внутрішньочерепні аневризми (розширення судин, що мають вигляд ягід чи намистин), пролапс мітрального клапана та інші пошкодження клапанів, а також дивертикули товстої кишки.

Чим викликається полікистоз нирок дорослих?

Мутацією у специфічному гені.Точний механізм виникнення хвороби залишається нез’ясованим, перевага надається декільком теоріям:

• Порушення будови ниркової канальцевої базальної мембрани змінює еластичність стінки канальця і сприяє утворенню кисти.
• Гіперплазія епітелію, в результаті якої виникає канальцева обструкція (перешкода на шляху відтоку сечі) і формування кисти.
• Порушення синтезу або метаболізму в канальцевих базальних мембранах з пошкодженням білкової структури позаклітинного сполучнотканинного матриксу.

Остання теорія найкраще описує позаниркові прояви, які виявляються у пацієнтів з полікистозом нирок дорослого типу. Однак, для повного розуміння патогенезу захворювання необхідне уточнення гена, який відповідає за виникнення і розвиток полікистозу нирок дорослих.

Як діагностувати полікистоз нирок дорослих?

Незважаючи на те, що хворобу можна запідозрити у пацієнтів з обтяженим спадковим анамнезом і характерними симптомами, для підтвердження діагнозу необхідне фізикальне обстеження, або застосування допоміжних методів дослідження.

Радіографічними ознаками полікистозу нирок дорослих є двобічне збільшення нирок і множинні кисти нирок різноманітних розмірів.

Який з радіографічних методів дослідження є найкращим для діагностики?

Ультразвукове дослідження нирок є прекрасним недорогим скринінговим тестом для діагностики полікистозу нирок дорослих. До його переваг відносяться відсутність опромінення і потреби в контрастних препаратах. Однак чутливість УЗО є дещо нижчою у хворих більш молодого віку.

Комп’ютерна томографія (КТ) має високу чутливість і дозволяє краще візуалізувати інші органи, включаючи печінку, підшлункову залозу і селезінку.

Хоча внутрішньовенна урографія дозволяє визначити характерні ознаки двобічних об’ємних утворень нирок з порушенням контурів їх порожнинних систем, результати часто виявляються суперечливими. Потрібне додаткове обстеження, яке включає ультразвукове дослідження, або КТ. Ефективність внутрішньовенної урографії підвищується, якщо її доповнити нефротомографією.

Які супутні клінічні ознаки полікистозу нирок?

Об’ємне утворення в поперековій ділянці – ознака, яка найбільш часто зустрічається і виявляється при фізикальному обстеженні пацієнтів з полікистозом нирок дорослих. Однак у хворих з вираженим гідронефрозом, так само як і з іншими об’ємними утвореннями нирок, також можуть виявлятися утворення у поперековій ділянці. У деяких пацієнтів зі значними позанирковими проявами захворювання при фізикальному обстеженні може визначатися збільшення печінки або селезінки.

Якими лабораторними відхиленнями супроводжується полікистоз нирок?

Більшість лабораторних змін пов’язані з ускладненнями захворювання, особливо з уремією:

• анемія (пов’язана з уремією або повторними кровотечами);
• протеїнурія слабкого ступеня (менше 1 г/добу);
• втрата концентраційної здатності нирок (перша ознака пошкодження нирок);
• азотемія з підвищеним вмістом креатиніну і азоту сечовини у сироватці крові (при вираженій нирковій недостатності).

В аналізах, зазвичай, виявляється мікрогематурія, піурія і бактеріурія.

Які ознаки, симптоми і ускладнення найчастіше зустрічаються при полікистозі нирок?

• Біль (60% хворих): звичайно турбує у поперековій ділянці і в боці, найчастіше він пов’язаний з розтягненням ниркової капсули кистами, які збільшуються в розмірах.
• Гематурія (50-70% хворих): може бути макроскопічною і мікроскопічною, вона є первинним симптомом приблизно у 1/3 пацієнтів і найчастіше викликана кровотечами в кисту.
• Нефролітіаз (15-20% хворих) може бути обумовлений структурними (тобто обструктивними) або метаболічними порушеннями.
• Гіпертензія (40-80% хворих) частіше зустрічається у пацієнтів з порушенням функції нирок і, можливо, є ренінзалежною, виникає в результаті компресії нормальної ниркової тканини збільшеними кистами, що призводить до розвитку відносної ішемії.
• Інфекція сечовивідних шляхів (50-60% хворих) має тенденцію до рецидивування і, в основному, зустрічається у жінок (90% інфекційних ускладнень розвивається у жінок).
• Термінальна стадія хронічної ниркової недостатності (50% хворих у віці 60 років) проходить агресивно у жінок, однак у чорношкірих (американців) розвивається приблизно на 10 років раніше, ніж у білих.

Чи може хірургічне втручання запобігти прогресуючій нирковій недостатності?

За винятком поодиноких випадків, коли блокування просвіту сечоводу викликане кистою великих розмірів, хірургічна декомпресія кист не змінює функцію нирок. Хірургічна декомпресія може суттєво зменшити болі, які не знімаються анальгетиками. У цьому відношенні такий метод є більш ефективним порівняно з черезшкірною аспірацією вмісту кисти. Хірургічне лікування лише зрідка призводить до стабілізації рівня кров’яного тиску.

Які існують методи лікування пацієнтів з полікистозом нирок дорослого типу?

Лікування в основному пов’язане з індивідуальними ускладненнями. Більшість епізодів кровотеч проходять без лікування, однак в деяких загрозливих життю станах може бути потрібним втручання, наприклад, ангіографічна емболізація, або хірургічна операція. Гіпертензія потребує активного лікування.

Перевага надається інгібіторам ангіотензинперетворюючого фермента (АПФ). Анальгетики, зазвичай, знімають болі, а відповідна антибактеріальна терапія застосовується при інфекціях сечовивідних шляхів. По мірі прогресування ниркової недостатності використовують консервативні методи, такі як дієта з низьким вмістом білка і лікування препаратами, які зв’язують фосфати. Багатьом пацієнтам необхідно проведення гемодіалізу або трансплантації нирки.

Чи є діаліз і трансплантація ефективними методами лікування пацієнтів з полікистозом нирок дорослого типу і діабетом?

Так. Незважаючи на те, що вік таких пацієнтів дещо вищий до моменту розвитку термінальної стадії хронічної ниркової недостатності, результати діалізу і трансплантації у цієї групи хворих не гірші, ніж у хворих, які не страждають діабетом.

Якщо полікистоз нирок дорослого типу передається спадково, чи можуть члени сім’ї бути донорами нирок без ризику?

Так. При відповідних генетичних дослідженнях і ультразвуковому дослідженні у членів родини, особливо у осіб, старших 25-35 років, можна точно встановити наявність або відсутність полікистозу нирок. При відсутності будь-якої ознаки захворювання ці члени родини можуть без ризику бути донорами нирки.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 26/03/2003

Дивіться також:

• Стаття про полікістоз нирок дорослого типу (інформація для спеціалістів).
• Інформація щодо аутосомного домінантного полікістозу нирок (інформація для батьків та пацієнтів).