Синдром Блума

(Bloom syndrome)

Світлана Олександрівна Калинка
лікар-генетик Волинського обласного дитячого
територіального медичного об’єднання

Синоніми:

Нанізм з пошкодженням шкіри;
Вроджена телеангіоектатична еритема із затримкою росту.

Основні діагностичні критерії:

Пренатальна та постнатальна затримка розвитку;
Еритематозне ураження шкіри, яке найчастіше локалізується на обличчі;
Часті рекурентні інфекції (середній отит та пневмонія), хронічні захворювання бронхолегеневої системи, цукровий діабет;
Розвиток онкопатології у ранньому віці;
Чоловіча неплідність, рання менопауза у жінок;
Значне підвищення частоти обмінів між сестринськими хроматидами в культурі лімфоцитів, фібробластів та амніоцитів, яке виявляється цитогенетичними методами;
Визначення мутацій в гені BLM (Ash), локалізованому на 15q26.1. BLM – єдиний відомий ген, який спричиняє синдром Блума

Клінічний діагноз повинен включати дані про:

тяжку внутріутробну затримку розвитку нез’ясованої етіології, яка присутня у періоді новонародженості і дитинстві;
будь-які елементи еритематозних, чутливих до сонячного проміння шкірних уражень обличчя по типу “метелика” у осіб невисокого зросту та пропорційної тілобудови;
розвиток онкопатології у ранньому віці.

Цитогенетичне дослідження:

Хромосомний аналіз: діагноз синдрому Блума може бути підтверджений або заперечений за допомогою хромосомного аналізу будь якої клітини тіла, яка культивується. Найбільш поширеними є лімфоцити, можливе дослідження фібробластів та амніоцитів. Цитогенетичною особливістю клітин при синдромі Блума у період мітозу є підвищена кількість хромосомних поломок та створення нової впорядкованості ланцюжка ДНК.
Сестринський хроматидний обмін: значно підвищена швидкість (наприклад більше ніж 50 за метафазу) сестринського хроматидного обміну є демонстративною для клітин у пацієнтів з синдромом Блума, на яких діє бромодеоксиуридин. Більше того, синдром Блума – це єдине порушення, при якому доведена висока рекомбінантність генів.

Молекулярна генетична діагностика:

Використовується для діагностики, уточненого діагностичного пошуку, виявлення носіїв у сім’ях із синдромом Блума, скринінгу популяцій, пренатальної діагностики, преімплантаційної генетичної діагностики.
Пошук мутацій (одноланцюговий структурний поліморфний аналіз, аналіз синтезу протеїнів in vitro та ін.) та послідовний пошук фрагментів ДНК з допомогою зворотної полімеразної ланцюгової реакції на інформаційній РНК, виділеній з фібробластів та лімфоцитів.
Пошук мутацій та послідовний пошук фрагментів ДНК, що містять екзони, з допомогою полімеразної ланцюгової реакції геному ДНК, ізольованого з різних джерел та Саузерн блот аналізу вибраних геномних ДНК.

Пренатальна діагностика:

Цитогенетичне дослідження: пренатальна діагностика у сімей з групи ризику проводиться під час вагітності за допомогою цитогенетичного дослідження клітин плоду. Їх беруть під час амніоцентезу, який проводиться у терміні гестації 15-18 тижнів або із зразків хоріонічних ворсинок в терміні гестації 10-12 тижнів (гестаційний вік виражається в тижнях, розрахованих або з 1 дня останньої нормальної менструації, або за даними УЗД; дані УЗД не є точними у плоду з синдромом Блума.
Молекулярно-генетичне дослідження: пренатальна діагностика у вагітних серед сімей групи ризику можлива за допомогою аналізу ДНК, виділеного з клітин плоду методом амніоцентезу або із зразків хоріонічних ворсинок. Мутантні алелі синдрому Блума у хворого члена сім’ї або батьків носія необхідно ідентифікувати перед пренатальною діагностикою.
Преімплантаційна генетична діагностика є доступною для сімей, у членів яких знайдені мутації, спричинені синдромом Блума.

Клінічна картина:

Ріст. Найбільш постійною клінічною ознакою синдрому Блума, яка присутня протягом усього життя, є малий зріст з непропорційною та невеликою головою. Вагітність перебігає нормально, за винятком постійного помірного відставання плоду у довжині в порівнянні із нормальними розмірами згідно гестаційного віку. Маса тіла у новонароджених дівчаток в середньому становить 1810 г (від 920 до 2667 г), а новонароджених хлопчиків 1906 г (від 930 до 3400 г). Середній зріст дорослих чоловіків становить 147,5 см (від 130 до 162 см), жінок 138,6 см (від 122 до 151 см). Концентрація гормону росту в крові в межах норми. Підшкірна жирова клітковина недорозвинена та нерівномірно розподілена. Обличчя непропорційно мале з дещо вузьким черепом; можлива наявність помірно непропорційно недорозвиненої структури малярної кістки та нижньої щелепи, в результаті чого відмічається відносне виступання носу та вух. Голос високий, що зумовлене в основному маленькими розмірами гортані.
Шкіра. Шкіра новонародженого без видимих патологічних змін. Поступово, під дією сонячного опромінення, на протязі першого та другого років життя, виникає червона, чутлива до сонця висипка на обличчі по типу “метелика”. Рідше вона з’являється на задній поверхні кистей рук і може ставати хронічною, якщо буде продовжуватись сонячний вплив на шкіру. У легких випадках ураження шкіри мають мінімальні прояви. У важких випадках можуть поширюватись на вуха, шию, плечі і верхню частину грудної клітки. Утрата вій на нижній повіці і розвиток великих тріщин на нижній губі є частими ускладненнями ураження шкіри і важко піддаються лікуванню. Відмічається порушення пігментації шкіри у вигляді гіпопігментованих ділянок та плям кольору кави з молоком, які розміщені вздовж них. Можлива передчасна поява зморшок та іхтіозоформних змін.
Імунодефіцит. Зазвичай знижена концентрація плазмових імуноглобулінів та реакція сповільненої гіперчутливості. Відмічається схильність до інфекцій середньо вуха (середній отит) і дихальних шляхів (пневмонія).
Репродуктивна функція. У чоловіків зазвичай діагностують азооспермію. Жінки є плідні, але у них швидко настає менопауза.
Інтелект. Пізнавальна здатність різна: у деяких вона дуже обмежена, у інших нормальна. Часто діти з синдромом Блума не здатні до навчання через неможливість довго сконцентрувати увагу та зниження пам’яті.
Поєднання з іншими вадами розвитку:
Уретральна обструкція;
Клинодактилія V пальця;
Пілоїдальна ямка;
Трахеоезофагеальна нориця;
Вроджені вади серця;
Відсутність І пальців кистей.

Ускладнення:

Ускладненнями синдрому Блума є злоякісні пухлини, мієлодиспластичний синдром, цукровий діабет та хронічні захворювання органів дихання.
Злоякісні новоутвори. Найчастішою причиною смерті є злоякісні новоутвори (епітеліальні, гемопоетичні, лімфоїдні, сполучної тканини, стовбурових клітин, нервової тканини і нирок), які виникають у дуже ранньому віці та з більшою частотою. Часто зустрічається розвиток відразу кількох первинних злоякісних пухлин з різних тканинних ростків у однієї особи.
Мієлодиспластичний синдром. Мієлодисплазія зустрічається часто і поступово прогресує у деякі форми злоякісних пухлин, в тому чисті і лейкемію, лікування яких проводилось за допомогою хіміотерапії та/або радіотерапії.
Цукровий діабет. Продовжується дослідження частих проявів цукрового діабету при даному синдромі. Відомо, що це типовий цукровий діабет тип 2, але виникає він у дуже ранньому віці. Більшість випадків цукрового діабету перебігають легко, лише зрідка потребують інсулінотерапії. Серед ускладнень найбільш поширеними були кетоацидоз та діабетична ретинопатія. Можливі порушення процесів виділення інсуліну та порушення толерантності до глюкози під час проведення глюкозо-толерантного тесту.
Хронічні захворювання бронхо-легеневої системи. Відмічаються часті бактеріальні інфекції дихальної системи. Неліковані інфекції викликають хронічну бронхоектатичну хворобу (бронхоектази). Хронічні захворювання легень – друга причина летальності при синдромі Блума.

Диференційний діагноз:

Дослідження частоти сестринських хроматидних обмінів дає змогу відрізнити синдром Блума від інших порушень, для яких характерний низький зріст. Сюди належать:

Синдром Рассела-Сільвера (RSS). Характеризується затримкою пренатального та постнатального розвитку. Відставання по зросту та масі тіла на 2 або більше сигми нижче середнього. Особи з даною патологією мають пропорційну будову тіла, невеликий зріст, з нормальною окружністю голови, типовими рисами обличчя; довжина кінцівок асиметрична в результаті гемігіпотрофії. Середній зріст чоловіків 150 см, жінок – 139 см. Діти з даним синдромом можуть мати затримку моторного та психічного розвитку, також знижену здатність до навчання. RSS генетично гетерогенний. У більшості хворих осіб він проявляється частіше фенотиповими ніж специфічними порушеннями. Більше 10% уражених синдромом осіб мають материнську дисомію 7 хромосоми.
Синдром Ротмунда-Томсона (RTS). Синдром характеризується наявністю пойкілодермії, рідким волоссям, рідкими бровами та віями, малим зростом, вадами розвитку скелету, катарактою та підвищеним ризиком виникнення злоякісних пухлин (особливо остеосаркоми). Шкіра при народженні виглядає нормальною, між 3 та 6 місяцем життя виникають характерні для RTS ураження шкіри: еритема, набряки та везикулярна висипка на обличчі, надалі вона поширюється на сідниці і кінцівки. З віком висипання перетворюються на хронічну ретикулярну гіпо- або гіперпігментацію, точкову атрофію та телеангіектазії, що в сукупності відоме як пойкілодермія. RECQL4 – єдиний відомий ген, асоційований з RTS. Тип успадкування аутосомно-рецесивний.
Синдром Коккейна. Синдром Коккейна характеризується нормальним пренатальним розвитком дитини. Аномалії росту та розвитку проявляються в перші 2 роки життя. З віком зниження показників зросту, маси тіла та обводів голови прогресує та знаходиться нижче 5 перцентилю. Підвищена фоточутливість шкіри приводить до розвитку еритематозного дерматиту. Прогресуюче зниження зору, слуху та порушення функцій центральної і периферичної нервової системи спричинює тяжку інвалідність. Дослідження хроматидних поломок ДНК в шкірних фібробластах та лімфобластах може допомогти у діагностиці атипових форм захворювання. Відомі 2 гени, які асоційовані з синдромом Кокейна: ERCC6 (75% осіб) та CKN (25% осіб). Тип успадкування аутосомно-рецесивний.
Атаксія–телеангіектазія (A-T). Синдром характеризується телеангіектазіями кон’юнктиви, прогресуючою мозочковою атаксією, яка проявляється між 1 та 4 роком життя, окуломоторною апраксією, хореоатетозом, частими інфекціями, імунодефіцитом та підвищеним ризиком онкопатології (в основному лімфоїдні лейкемії та лімфоми). Особи з A-T зазвичай чутливі до іонізуючого випромінювання. ATM ген – єдиний відомий ген, асоційований з A-T. Передача аутосомно-рецесивна.
Анемія Фанконі. Характеризується фізичними аномаліями у 60-75% осіб (включає низький зріст, вади розвитку скелету та інших систем і органів). Порушення функції кісткового мозку зазвичай розвивається у перші 10 років життя. Ризик виникнення гематологічних злоякісних процесів (первинна гостра мієлоїдна лейкемія) та солідних пухлин (в основному голови та шиї, шкіри, шлунково-кишкового тракту, статевих органів) значно підвищений. Діагноз Анемії Фанконі виставляється на основі виявлення спонтанних хромосомних аберацій, в основному хроматидних поломок після культивування ДНК з такими речовинами як мітоміцин С та дієпоксибутан. Одинадцять груп комплементу (A, B, C, D1 (BRCA2), D2, E, F, G, I, J та L) були ідентифіковані та було виділено 8 мутованих генів. Тип успадкування аутосомно-рецесивний.

Будь-яка виявлена еритематозна або телеангіектатична висипка, якщо вона знаходиться одночасно як на тілі, так і на обличчі, заперечує синдром Блума.

Кореляція генотипу та фенотипу:

Гомозиготи та компаундні гетерозиготи. Тотожний фенотип утворюється або гомозиготами або компаундними гетерозиготами для будь-якої з 64 різних мутацій при синдромі Блума, які були відомі на даний час.
Гетерозиготи. Носії мутацій синдрому Блума є здоровими особами із нормальними показниками зросту та маси. Ризик розвитку злоякісних пухлин у гетерозигот ще не уточнений. У двох незалежних групах був оцінений ризик раку товстого кишечника у BLM (Ash) гетерозигот. За одними даними знайдено більше євреїв ашкеназі з раком товстого кишечника, які були гетерозиготами BLM (Ash), ніж очікувалось. З інших менш обгрунтованих джерел, підвищення частоти не знайдено. Дослідження BLM (Ash) гетерозигот не показало дуже раннього виникнення раку товстого кишечника.

Лікування:

Калорійна потреба для вигодовування немовлят з даним синдромом потребує постійної корекції; гастроезофагальний рефлюкс потребує лікування, якщо він значно виражений. Батьки та вчителі повинні виховувати дітей відповідно до їхнього віку, а не зросту. Цукровий діабет лікують загальноприйнятим методом. Гіперчутливість до ДНК-тропних речовин та іонізуючого випромінювання потребує зміни стандартних схем лікування онкопатології, наприклад зменшення дози і тривалості. Для виживання має значення раннє виявлення та оцінка незрозумілих ознак і симптомів, характерних для малігнізації; виявлення раку товстого кишківника починається раніше і проводиться частіше, ніж зазвичай. Також необхідно обмежувати опромінення шкіри обличчя прямим сонячним промінням.
Оцінка первинного діагнозу для визначення перебігу захворювання:

клінічна та генетична історія захворювання;
дефіцит зросту та маси тіла;
виявлення при обстеженні шкіри фоточутливих еритематозних елементів та ділянок гіпо- чи гіперпігментації будь-якої локалізації;
діагностика наявності гастро-езофагального рефлюксу, якщо у хворого відмічається часта блювота або регургітація;
визначення рівня глюкози крові натще.

Терапія в період маніфестації захворювання:

Психосоціальна підтримка: батьки та вчителі повинні надавати перевагу у спілкуванні з дітьми відповідно до їхнього хронологічного віку, а не віку, який можна дати дитині за її малим зростом. Хворі особи почувають себе комфортніше, якщо лікуючий лікар надає їм більше інформації про синдром Блума.
Вигодовування. У новонароджених та грудних дітей з синдромом Блума відмічається відсутність апетиту; часто це є однією із причин недобирання маси тіла та малого зросту, інколи це призводить до виснаження дитини. У новонароджених часто зустрічається регургітація та блювання. Діти повинні бути обстежені на наявність гастроезофагального рефлюксу, оскільки він може сприяти зниженню об’єму їжі, що отримує дитина та зниженню апетиту. Лікування гастроезофагальний рефлекс потребує, якщо він значно виражений.
Ріст. Лікування гормоном росту кількох дітей із синдромом Блума не принесло вірогідних результатів. Також не підтверджені дані щодо виникнення злоякісних пухлин внаслідок прийому гормону росту у осіб із синдромом Блума. Вигодовування дітей через зонд у неонатальному та грудному періоді збільшує масу тіла, але не впливає позитивно на зріст.
Цукровий діабет. Лікування цукрового діабету у осіб, хворих на синдром Блума, аналогічне до лікування цукрового діабету типу 2 у дорослих.
Злоякісні пухлини. Гіперчутливість до ДНК-тропних хімічних речовин та іонізуючого випромінювання потребує змін у стандартних схемах лікування злоякісних пухлин, наприклад, зменшення дози та тривалості лікування. Інформація щодо найоптимальніших доз не розроблена.
Спостереження. Сім’ї потребують консультування щодо ризику виникнення злоякісних пухлин. Серйозний ризик мають усі члени сім’ї, але найбільший він у осіб, хворих на синдром Блума. Значна варіабельність типів та локалізацій злоякісних пухлин при синдромі Блума означає несприятливий прогноз щодо виживання пацієнтів і залежить від тісної співпраці між лікарем і пацієнтом.

Доцільною є тісна співпраця лікаря та хворих пубертатного віку. Виявлення нехарактерних синдромів та симптомів у дітей та дорослих із синдромом Блума повинні бути розцінені як потенційні ранні ознаки малігнізації.
Для виявлення злоякісних пухлин при синдромі Блума використовують рутинні методи обстеження пацієнтів, але оскільки ризик малігнізації виникає у ранньому віці, то і діагностику слід проводити раніше звичайного. У осіб віком 12-20 років основне місце серед онкопатології займає лейкемія. Лікування необхідно проводити вже при виявленні ранніх симптомів захворювання, ще до остаточного встановлення діагнозу, оскільки на ранньому етапі воно дає кращі результати ніж на пізньому. Гематологічне спостереження при виникненні змін у крові, що проводиться зазвичай, непотрібне і в деяких випадках воно зовсім протипоказане.
Скринінг раку товстого кишківника, який найчастіше зустрічається серед солідних пухлин, при синдромі Блума повинен проводитись якнайраніше і частіше, тобто, протягом року.

Фактори, які необхідно обмежити. Вплив сонячного опромінення на шкіру обличчя повинен бути обмежений в грудному віці та в пубертатний період.
Трансплантація кісткового мозку. Кільком особам була проведена трансплантація кісткового мозку для виявлення її ефекту. Підготовча терапія перед проведенням власне трансплантації потребувала деяких змін через відому чутливість хворих з синдромом Блума до хімічних речовин та іонізуючого опромінення.

Тип успадкування: аутосомно-рецесивний.

Поширення:

Описано більше ніж 300 випадків синдрому Блума. Синдром Блума зустрічається дуже рідко у популяціях, частіше бувають випадки серед євреїв ашкеназі. Мутація характерна для синдрому Блума у цієї групи людей позначається як ген BLM (Ash).
Частота носіїв гену BLM (Ash) приблизно така:

1 із 107 серед євреїв ашкеназі у Нью-Йорку;
1% євреїв ашкеназі в Ізраїлі;
1 з 37 ізраїльських євреїв ашкеназі, у яких дідусі або бабусі були з Польщі.

Генетичне консультування:

Синдром Блума успадковується аутосомно-рецесивним шляхом. У 25% випадків народжуються хворі діти, та у 50% можуть бути асимптомними носіями, у свою чергу 25% мають шанс не бути ні носіями, ні хворими.
На даний час у клініках можливе виявлення носіїв мутованого гену BLM (Ash) серед членів сімей із групи ризику. Пренатальна діагностика можлива за допомогою двох методів: цитогенетичним дослідженням клітин плоду або молекулярно- генетичною діагностикою, якщо ідентифіковано генетичні алелі батьків, які є носіями або хворіють самі.

Номер з каталогу МІМ:

210900 Bloom Syndrome; BLM
604610 RECQ Protein–Like 3; RECQL3

Література:

Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико–генетическое консультирование.- М.: Практика, 1996.- C. 48-49.
Jones KL. Smith’s recognizable Patterns of Human Malformation. 5th edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company. 1997:104-105.
Sanz MM, German J. Bloom’s Syndrome. GeneReviews site (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1398/).