Синдром Протея

(Proteus Syndrome)

Наталія Олегівна Зимак-Закутня
Зав. медико-генетичною консультацією
Хмельницького клінічного пологового будинку

Синоніми:

Синдром багатоликості, хвороба людини-слона, парціальний гігантизм. Синдром Протея (СП) – рідкісне мультисистемне захворювання із значним клінічним поліморфізмом, що характеризується частковим гігантизмом, ураженням кровоносних та лімфатичних судин. Вперше синдром був описаний Майклом Коеном (Michael Cohen Jr) у 1979 році. У 1983 році німецький педіатр Рудольф Відеман (Rudolf Wiedemann) назвав його синдромом Протея на честь давньогрецького бога Протея-Багатоликого, оскільки чотири хлопчики, у яких був діагностований цей синдром мали різні симптоми і значно відрізнялися один від одного. Часом цей синдром помилково може бути прийнятий за гамартоматозне захворювання. Так, вважалось, що у Джозефа Меррика, відомого як “людина-слон”, був нейрофіброматоз, проте тепер, проаналізувавши все ще раз, клінічні експерти вважають, що фактично це був синдром Протея.

Характерними ознаками СП є:

шкірні та підшкірні пошкодження;
неправильний розвиток судин, ліпоми (жирові пухлини), гіперпігментація, декілька типів невусів;
частковий гігантизм з гіпертрофією кінцівок чи пальців;
незвичний зовнішній вигляд тіла;
потовщення ступнів, що нагадують рельєф мозку.

Етіологія та патогенез:

Причиною захворювання є мозаїцизм соматичних клітин за домінантним летальним геном, який поки не ідентифікований. Однак повідомлення про окремі випадки легких проявів захворювання у батьків уражених пробандів ставлять цю гіпотезу під сумнів. Оскільки гіперплазія та гіпоплазія часто виникають разом, іншим можливим поясненням цієї постзиготичної події, є ембріональна соматична рекомбінація, що призводить до щонайменше трьох підвидів клітин – нормальних, гіпертрофічних та атрофічних клітин.

Частота:

Синдром Протея є надзвичайно рідкісним захворюванням, описано близько 200 випадків. Це дає підстави вважати, що поширеність є меншою ніж 1 на 1,000,000 новонароджених.

Смертність/захворюваність:

Гемігіперплазія (асиметрична гіпертрофія голови, обличчя і пальців) та незначна тканинна гіпертрофія – одні із найсуттєвіших медичних ускладнень.
Сколіоз або кифоз може бути вираженим і прогресуючим, зумовлюючи респіраторні проблеми. Подовження тулуба та шиї, відносно недорозвинута верхня частина тулуба у поєднанні із гіпертрофією зумовлюють специфічний зовнішній вигляд та супутні функціональні розлади.
Шкірні ураження викликають серйозні косметичні та функціональні проблеми, оскільки ліпоми, невуси, судинні мальформації можуть мати місцевий інвазивний ріст.
Часто трапляються кисти легень та внутрішньогрудні або внутрішньочеревні ліпоми.
Для пацієнтів із синдромом Протея існує високий ризик тромбозу підшкірних вен чи легеневої емболії – серйозних ускладнень перебігу захворювання, навіть в ранньому віці.
Проблеми із навчанням або затримка розумового розвитку виявляються у частини пацієнтів із синдромом Протея.

Етнічні особливості:

Вибірковості уражень СП за расовою та етнічною належністю не відзначається.

Співвідношення статі:

Ч1 : Ж1. Однак ризик тромботичних ускладнень у чоловіків значно вищий, ніж у жінок.

Вік маніфестації:

Генетичні зміни або соматичні пошкодження клітин, що, очевидно, є причиною синдрому, виникають одразу після зачаття і проявляються у різних клітинних клонах однієї або багатьох ембріональних клітин. Враховуючи значну варіабельність ступеня гіпертрофії та інтенсивності шкірних аномалій, часом встановлення остаточного діагнозу можливе лише у пізньому неонатальному віці чи у ранньому дитинстві.

Клініка:

Існують три загальні критерії, необхідні для встановлення клінічного діагнозу без згадки про специфічні клінічні ознаки:

мозаїчність уражень;
прогресуючий перебіг захворювання;
спорадичність синдрому, тобто він не є спадковим.

Необхідні діагностичні критерії включають наступні категорії:

Категорія А (1 обов’язково) – невус сполучної тканини.
Категорія Б (2 обов’язково):
- епідермальний невус;
- диспропорційна гіпертрофія або кінцівок, пальців, черепа, хребців, зовнішнього слухового каналу, селезінки або вилочкової залози;
- двобічна кистаденома яєчників або аденома паротидних слинних залоз у пацієнтів молодших 20 років.
Категорія В (усі 3 обов’язково):
- ліпоми або фокальна атрофія жирової тканини;
- особливості обличчя: доліхоцефалія, довге обличчя, опущені очні щілини, птоз, сплощене перенісся, вивернуті ніздрі, відкритий рот у стані спокою.
Асиметрія кінцівок або гіпертрофія черепа можуть бути основними діагностичними критеріями.
Гіпертрофія кінцівок, пальців або черепа, зумовлена кістковими та м’яко-тканинними змінами.
Гіперостоз черепа або зовнішнього слухового каналу.
Типовим є сколіоз, що пов’язаний із непропорційним ростом хребців.
Поєднання непропорційного росту та фокальної атрофії зумовлює незвичний зовнішній вигляд, що характеризується малою масою м’язів рук, видовженою грудною кліткою, надзвичайно довгою шиєю та м’язевою гіпертрофією стегон.
Часто зустрічаються кистозні аномалії легень, респіраторні порушення рестриктивного типу внаслідок сколіозу. Рецидивуючі пневмонії, задишка, або непереносимість фізичних навантажень можуть свідчити про значну дихальну недостатність.
Збільшення органів є менш поширеною ознакою, однак іноді може бути збільшеною селезінка або тимус.
Невус сполучної тканини є, фактично, патогномонічною ознакою, зазвичай має звивисті контури, локалізується переважно на ступнях.
Епідермальні невуси гладенькі.
Ліпоми можуть бути чітко окресленими або мати інвазивний ріст, зумовлюючи внутрішньочеревні та інтраторакальні пошкодження.
Аномаліям кровоносних та лімфатичних судин властивий прогресуючий характер, на відміну від капілярних гемангіом.

Диференційний діагноз:

Кліппеля-Треноне-Вебера синдром.
Нейрофіброматоз.
Енцефало-краніо-кутанний ліпоматоз.
Синдром гемігіперплазії-ліпоматозу.

Лабораторні дослідження:

Молекулярне тестування не проводиться.
Дослідження тромбоцитів рекомендоване пацієнтам з множинними судинними аномаліями, спленомегалією, особливо при анамнестичних вказівках на петехії та гемангіоми.
Коагулограма важлива у зв’язку з підвищеним ризиком тромбозу судин.

Інструментальні дослідження:

Рентгенографія:

детальне дослідження скелету необхідне для підтвердження діагнозу (знімки у передньо-задній та боковій проекціях) у дітей із сколіозом;
рентгенографія збільшених пальців або кінцівок (коли передбачається ортопедична корекція).

Магнітно-резонансна або комп’ютерна томографія:

допомагає оцінити внутрішньочерепну анатомію, особливо черепну асиметрію; МРТ голови – необхідна скринінгова процедура для визначення аномалій мозку у дітей із затримкою розумового розвитку;
тривимірна комп’ютерна томографія інформативна для оцінки гіпертрофії черепа або лицьових структур, однак, ураження і м’яких тканин, і кісток є типовим для подібної гемігіперплазії;
МРТ грудної клітки, черевної порожнини або кінцівок дозволяє визначити межі підшкірних аномалій (судин або ліпом), що знаходяться глибоко у тканинах, навіть тоді, коли клінічні симптоми відсутні. Недіагностовані вчасно внутрішні ліпоми можуть в подальшому призвести до важких ускладнень;
комп’ютерна томографія з високою резолюцією грудної клітки інформативна щодо кістозних аномалій легень у пацієнтів з повторними пневмоніями, ателектазом або затрудненим диханням.

Електроенцефалограма призначається усім пацієнтам з судомами в анамнезі.

Спірографічні тести важливі для пацієнтів з дихальними проблемами.

Доплерографія судин для встановлення симптомів глибокого тромбозу судин та легеневого емболії.

Гістологічні дослідження:

Сполучнотканинні невуси мають вигляд щільної колаген-збагаченої тканини. Епідермальні невуси представлені комбінацією гіперкератозу, паракератозу, акантозу, папіломатозу. Ліпоми, як інвазивні так і чітко окреслені, представлені зрілими адіпоцитами.

Лікування:

Лікування передбачає:

раннє виявлення серйозних медичних проблем;
застосування профілактичного та симптоматичного лікування.

Гемігіперплазія:

медичні підходи до лікування є досить обмеженими і повинні визначатись у кожному окремому випадку;
неоднакова довжина ніг може призвести до подальших ускладнень та корегуватись досвідченим ортопедом;
збільшені пальці можуть викликати проблеми для пацієнта у повсякденному житті: із письмом, утриманням предметів, харчуванням, одяганням та підбором зручного взуття.

Геміфаціальна макросомія та макроглосія:

можуть сприяти формуванню неправильного прикусу;
призначається нарощування зубів, щелепно-лицьова хірургія та постійний нагляд ортодонта.

Сколіоз: раннє встановлення діагнозу запобігає розвитку ускладнень і прогресуванню симптоматики.

Шкірні та підшкірні аномалії: вимагають постійного нагляду, оскільки ліпоми та судинні аномалії можуть призвести не лише до локальних, але і до системних ушкоджень.

Шкірні судинні плями та аномалії: можливе лазерне лікування для видалення шкірних судинних плям та інших аномалій, таких як плями темно-вишневого кольору та капілярні гемангіоми. Видалення плям “кольору кави з молоком” та меланін-пов’язаної гіперпігментації має тимчасовий характер, тому неефективне.

Вторинна тромбоцитопенія (особливо, якщо в анамнезі відзначались гематоми або петехії).

Тромбоз: комплексне лікування призначається пацієнтам, які мають гострий біль у руках та ногах, з видимими рубцями, задишкою або затрудненим диханням.

Внутрішні пошкодження: магнітно-резонансне дослідження грудної клітки та черевної порожнини допомагають встановити внутрішні пошкодження, такі як ліпоми або легеневі кісти.

Медикаментозне лікування не є суттєвим компонентом стандартного лікування синдрому Протея.

Хірургічне лікування:

До та після оперативного втручання пацієнтам з синдромом Протея необхідно провести лабораторне обстеження зсідання крові.
Прогресивний сколіоз може вимагати ортопедичного втручання.
Іноді пацієнти можуть потребувати вкорочення надмірно довгих пальців, щоб носити взуття та користуватись руками.
Якщо у пацієнта з геміфаціальною макросомією або макроглосією є проблеми з диханням, вигодовуванням або неправильний прикус, необхідне хірургічне втручання за участю щелепно-лицьового хірурга, ортодонта та стоматолога.
Хоча будь-який досвідчений хірург може видалити великі та небезпечні шкірні та підшкірні плями, консультація пластичного хірурга неодмінна при проведенні операції на обличчі. Підшкірні ураження, які знаходяться на життєво важливих органах, перешкоджаючи зору, або ті, які швидко збільшуються, потребують негайної уваги.
При потребі хірургічно видаляються внутрішні ліпоми та кисти легень.

Консультування:

Одним з найголовніших спеціалістів, який повинен постійно оглядати пацієнта з синдромом Протея, звертаючи особливу увагу на розвиток гемігіперплазії та сколіозу, є ортопед.
Щелепно-лицьовий хірург консультує пацієнтів з черепною асиметрією та геміфаціальною макросомією.
Консультація загального та пластичного хірурга можлива при необхідності видалення шкірних та підшкірних пошкоджень.
Консультація нейрохірурга необхідна пацієнтам з ураженнями центральної нервової системи, такими як гіпертрофія головного мозку з або без гідроцефалії.
Дерматолог може оцінити та спостерігати шкірні і підшкірні ураження, проводити при потребі біопсію.
Офтальмолог повинен проконсультувати пацієнтів з страбізмом та асиметрією очей.
Консультація стоматолога може бути необхідною при лікування аномалій зубів та неправильного прикусу.
Консультація генетика має на меті надання пацієнтові та його родичам додаткової інформації щодо діагностики, тестування та ризику повторення синдрому в наступних поколіннях, планування сім’ї та можливостей пренатальної діагностики.
Якщо у дитини з синдромом Протея є труднощі у навчанні або затримка розумового розвитку, психіатр та психолог визначають подальшу схему навчання та розвитку дитини. Консультація психолога часто необхідна членам родини, де росте дитина з синдромом Протея.

Враховуючи рідкісність захворювання, “багатоликість” його симптоматики, а також необхідність ретельного постійного нагляду із зосередженням уваги на можливих ускладненнях та його прогресуванні, роль медичного координатора, своєрідного ”диригента” відводиться досвідченому генетику.

Ускладення:

Гемігіперплазія, асиметрична гіпертрофія кінцівок та пальців та мегалоспондилодисплазія.
Сколіоз.
Мікроцефалія, макроглосія, гіперостоз черепа або слухового каналу.
Невуси сполучної тканини, епідермальні невуси, ліпоми або судинні аномалії.
Локально інвазивні ліпоми або судинні аномалії.
Кисти легень.
Глибокий тромбоз судин, легенева емболія або їх поєднання.
Кисти яєчників або аденоми привушних слинних залоз.
Страбізм.
Аномалії зубів.
Труднощі з навчанням та затримка розумового розвитку.

Прогноз:

Різноманітні ускладнення, такі як аномалії центральної нервової системи, виражений прогресуючий сколіоз, тромбози, небезпечні внутрішні пошкодження, можуть впливати на тривалість та якість життя пацієнтів з синдромом Протея.

Вчасне встановлення діагнозу та можливих ускладнень, а відтак їх попередження та лікування, значно покращує якість життя та продовжує загальну його тривалість.

Загалом пацієнти з синдромом Протея, які не потребують хірургічного лікування, можуть вести досить активний спосіб життя.

Номер з каталогу МІМ:

176920 Proteus Syndrome.

Література:

Biesecker LG, Happle R, Mulliken JB: Proteus syndrome: diagnostic criteria, differential diagnosis, and patient evaluation. Am J Med Genet 1999 Jun 11; 84(5): 389-95.
Biesecker, L. G.; Peters, K. F.; Darling, T. N.; Choyke, P.; Hill, S.; Schimke, N.; Cunningham, M.; Meltzer, P.; Cohen, M. M., Jr.: Clinical differentiation between Proteus syndrome and hemihyperplasia: description of a distinct form of hemihyperplasia. Am. J. Med. Genet. 79: 311-318, 1998.
Cohen MM Jr: Further diagnostic thoughts about the Elephant Man. Am J Med Genet 1988 Apr; 29(4): 777-82.
Cohen, M. M., Jr.: Proteus syndrome: clinical evidence for somatic mosaicism and selective review. Am. J. Med. Genet. 47: 645-652, 1993.
Goodship J, Redfearn A, Milligan D: Transmission of Proteus syndrome from father to son? J Med Genet 1991 Nov; 28(11): 781-5.
Gorlin JR, Cohen MM, Hennekam RCM. Syndromes of the Head and Neck. Fourth edition. Oxford University Press. 2001:480-484.
Hamm H: Cutaneous mosaicism of lethal mutations. Am J Med Genet 1999 Aug 6; 85(4): 342-5.
Happle R: Elattoproteus syndrome: delineation of an inverse form of Proteus syndrome. Am J Med Genet 1999 May 7; 84(1): 25-8.
Happle R: Lethal genes surviving by mosaicism: a possible explanation for sporadic birth defects involving the skin. J Am Acad Dermatol 1987 Apr; 16(4): 899-906.
Kruger G, Pelz L, Wiedemann HR: Transmission of Proteus syndrome from mother to son? [letter]. Am J Med Genet 1993 Jan 1; 45(1): 117-8.
Nazzaro V, Cambiaghi S, Montagnani A: Proteus syndrome. Ultrastructural study of linear verrucous and depigmented nevi. J Am Acad Dermatol 1991 Aug; 25(2 Pt 2): 377-83.
Plotz SG, Abeck D, Plotz W: Proteus syndrome with widespread portwine stain naevus. Br J Dermatol 1998 Dec; 139(6): 1060-3.
Rizzo, R.; Pavone, L.; Micali, G.; Nigro, F.; Cohen, M. M., Jr. : Encephalocraniocutaneous lipomatosis, Proteus syndrome, and somatic mosaicism. Am. J. Med. Genet. 47: 653-655, 1993.
Sigaudy S, Fredouille C, Gambarelli D: Prenatal ultrasonographic findings in Proteus syndrome. Prenat Diagn 1998 Oct; 18(10): 1091-4.
Smeets, E.; Fryns, J.-P.; Cohen, M. M., Jr.: Regional Proteus syndrome and somatic mosaicism. Am. J. Med. Genet. 51: 29-31, 1994.
Wiedemann HR, Burgio GR, Aldenhoff P: The proteus syndrome. Partial gigantism of the hands and/or feet, nevi, hemihypertrophy, subcutaneous tumors, macrocephaly or other skull anomalies and possible accelerated growth and visceral affections. Eur J Pediatr 1983 Mar; 140(1): 5-12.