Порфірія

(Porphyria)

Інформація для батьків

Н.С. Шкапій
Спеціаліст з інформаційного забезпечення
Хмельницького ОМНІ-центру

Що таке порфірія?

Термін порфірія об’єднує щонайменше вісім окремих форм захворювання, що значно відрізняються одне від одного. Загальною ознакою для усіх порфірій є накопичення в організмі порфірину або його попередників. Ці речовини є нормальними продуктами обміну, однак при порфірії вони накопичуються у надмірній кількості.

Клінічні прояви різних типів порфірії не є однаковими. Форми лікування також залежать від прояву захворювання. Тому, дуже важко дати одну характеристику цій хворобі, яка б підходила для усіх її типів.

Оскільки симптоми порфірії неспецифічні, тобто характерні для багатьох інших захворювань, то діагностика її часто є запізнілою.

Спершу вражається нервова система та шкіра. Порушення роботи нервової системи є проявом гострої порфірії. Опіки, пухирі та рубці на ділянках шкіри, що найбільше піддаються дії сонячного проміння, є ознаками хвороби.

Терміни “порфірія” та “порфірин” походять від грецького “porphyrys”, що означає “фіолетовий”. Сеча деякий хворих на порфірію може мати червоний відтінок внаслідок надлишку в ній порфірину та пов’язаних із ним сполук. Під дією сонячного світла така сеча через деякий час темніє.

Як успадковується порфірія?

Кожний тип порфірії характеризується дефіцитом певного ензиму (фермента). Ці ферменти залучені у синтез гему – речовини, яка у великій кількості знаходиться у кістковому мозку, червоних кров’яних клітинах (еритроцитах) та печінці. Гем функціонує як гемоглобін у кістковому мозку та червоних кров’яних клітинах. Особи із аутосомно–домінантною формою порфірії (успадковуючи ген від одного з батьків) мають один “пошкоджений” ген, що поєднується із здоровим. “Аутосомні” гени завжди парні – по одному від кожного з батьків. Тому, в середньому, половина нащадків успадкує цей “пошкоджений” ген, а інша половина – “здоровий”. У декого із успадкованим геном хвороби з’являться симптоми захворювання. Пацієнти із аутосомно-рецесивним типом порфірії мають пару пошкоджених генів, а кожна їх дитина отримує один “пошкоджений” ген. Цей ген буде в парі із нормальними геном, тому ніякі симптоми захворювання не спостерігатимуться. Якщо у пари, що є носіями однакового аутосомно–рецесивного гену народжуватимуться діти, то приблизно 1 із 4 їхніх дітей успадкує 2 “хворих” гени і буде мати симптоми порфірії. Оскільки усі типи порфірії є відносно рідкісними, дуже мала вірогідність того, що більше ніж одна форма порфірії зустрінеться в одній сім’ї, чи один тип порфірії розвинеться в інший.

Як класифікується порфірія?

Найлогічнішим підходом до класифікації порфірії є класифікація за типом “пошкодженого” гена. Ферменти, яких не вистачає при порфірії зазвичай приймають участь у формуванні гему із простих молекул. Гем – це життєво необхідна речовина людського тіла, яка складається із атому заліза та молекули порфірину, що його оточує.

Іноді використовують і інші класифікації. Наприклад, часто розрізняють порфірії двох типів – печінкові та еритропоетичні. Гостра порфірія характеризується різким болем та іншими проявами, що пов’язані із нервовою системою. Такі ознаки хвороби можуть виникати раптово, або мати тривалий характер. Якщо в пацієнта виявлений дефіцит певного ферменту, але ніякі симптоми хвороби не спостерігаються, то такий тип порфірії називають латентною. Між латентною та гострою порфірією може бути широкий спектр прояву хвороби залежно від її типу.

Як лікувати та запобігти порфірії?

Лікування в основному залежить від типу порфірії та може бути досить успішним. Запобіжні заходи, які включають утримання від алкоголю та деяких ліків, є теж дуже важливими для тих, у кого діагностована спадкова порфірія, навіть тоді, якщо симптоми не проявляються. Пацієнти із порфірією, незалежно від вираженості проявів захворювання, повинні бути проінформовані про запобіжні заходи.

Чи є порфірія прогресуючим захворюванням? Чи може вона стати причиною смерті?

На прояви та перебіг захворювання суттєво впливає тип успадкованого аномального гена та фактори навколишнього середовища. Ці чинники в більшості випадків мають більший вплив, ніж успадкований ген сам по собі. Ризик важких ускладнень або навіть смерті при гострій порфірії часто зменшується, коли особи із цим захворюванням обізнані із діагнозом та застосовують відповідні профілактичні заходи. Навіть із сучасним лікуванням та запобіганням, деякі пацієнти страждають від повторних нападів хвороби. Однак, прогресивне погіршення та смерть від порфірії в наш час є досить рідкісним явищем.

Чи завжди шкідливе сонячне світло?

Підвищена чутливість до світла (фотосенсибілізація) властива практично усім формам порфірії, проте ступінь вираженості її коливається в широких межах. Пацієнти із чутливістю до дії сонячного світла мають високий рівень порфірину у плазмі крові, який, залежно від типу порфірину, виникає у печінці або кістковому мозку. Ультрафіолетові промені, вступаючи у взаємодію із порфірином, пошкоджують тканини шкіри. Деякі види лікування можуть допомогти пацієнтам переносити дію сонячних променів, навіть не впливаючи на рівень порфірину. У деякий випадках лікування спрямоване на зниження рівня порфірину, що дозволяє переносити дію сонячного світла.

Чи варто повідомляти лікаря, що пацієнт хворий на порфірію, навіть якщо вона латентна?

Так! Діагноз порфірії є досить важливою медичною інформацією, навіть тоді, коли порфірія латентна. Це може, наприклад, впливати на вибір ліків та інших лікувальних процедур, вибір анестезії при хірургічному втручанні або рекомендації щодо дієти.

Чи існує ризик при хірургічному втручанні та під час вагітності?

Знову ж таки, це залежить від типу порфірії. Хірургічне втручання може збільшити ризик нападів при гострих формах порфірії. Цей ризик можна значно зменшити, якщо вдатися до певних запобіжних заходів. Ваш хірург та/або анестезіолог повинен проконсультуватися із вашим лікуючим лікарем перед госпіталізацією для хірургічного втручання. Такі консультації є також бажаними під час вагітності. Хоча напади гострої порфірії можуть мати місце під час вагітності, вони є набагато рідшими, ніж сподівані. Лікування гострої форми порфірії під час вагітності є досить ефективним.

Короткий огляд усіх типів порфірії

ALAD Порфірія (ADP). Ця форма порфірії успадковується по аутосомно-рецесивному типу і є досить рідкісним захворюванням. Симптоми дуже схожі на ті, які є при гострій періодичній порфірії. Це захворювання характеризується дефіцитом в організмі ферменту дегідратази дельта-амінолевуліновоїї кислоти (ALAD) та підвищеним вмістом в сечі дельта-амніолевулінової кислоти (ALA).

Гостра інтермітуюча порфірія (ГІП). Це є одна із вроджених печінкових порфірій. Тип успадкування – аутосомно-домінантний. Захворювання характеризується дефіцитом ферменту порфобіліногендезамінази (ПБГД), також відомим як гідрометилбілансинтетаза. Дефіцит лише цього одного ферменту клінічно проявляється при дії провокуючих факторів, як от гормони, ліки, різкі зміни дієти. Іноді не вдається їх чітко ідентифікувати.

Симптоми. Часто перші прояви ГІП з’являються у періоді статевого дозрівання, особливо у жінок, на фоні гормональних порушень. Симптоми проявляються у вигляді повторних нападів гострого болю у животі, нудоти, блювоти, запорів, болю у спині, руках та ногах, слабкості м’язів, затримки сечовиділення, сильного серцебиття, збудження, галюцинацій, іноді судомних нападів. Часом рівень солі (натрій хлориду) в крові значно збільшується і впливає на деякі із перерахованих симптомів. Шкіра не вражається.

Діагностика складна, оскільки це захворювання є досить рідкісним і його симптоми дуже схожі на ознаки інших хвороб. З іншого боку, діагноз ГІП та інших типів порфірії ставиться помилково тим особам, які її не мають взагалі, особливо якщо тести проводяться або інтерпретуються невірно. Виявлення високого рівня дельтаамінолевулінової кислоти (ALA) та порфобіліногену в сечі підтверджує наявність однієї із гострих порфірій. Якщо рівень ПБГД є зниженим у еритроцитах, то встановлюють діагноз гострої періодичної порфірії. Однак нормальні значення ПБГД у еритроцитах не виключають діагнозу ГІП, оскільки не у всіх пацієнтів із ГІП спостерігається дефіцит ензиму.

Якщо відомо, що у когось із родини вже встановлювався діагноз гострої періодичної порфірії та рівень ферментів у крові знижений, то і в інших членів родини, які можливо успадкували дефіцит ПБГД, теж потрібно провести аналізи для визначення рівня ферментів у кров’яних клітинах на підтвердження чи спростування діагнозу гострої періодичної порфірії. Якщо порфірія латентна, то встановлення діагнозу дозволить запобігти нападам шляхом уникнення провокуючих факторів. Однак, у членів деяких родин, де траплялись випадки гострої періодичної порфірії, рівень ПБГД може бути нормальним у еритроцитах, але низьким лише в печінці та інших тканинах. Псевдопозитивні результати аналізів можливі при порушенні правил забору та транспортування.

ДНК – це структура в усіх живих клітинах, в якій закодована вся генетична інформація особи. Багато різноманітних мутацій було визначено на ділянці ДНК, яка включає ген ПБГД. Майже кожна сім’я із гострою періодичною порфірією має інший тип мутації цього гена. Однак, в межах однієї родини, мутація є однаковою для усіх її членів. Надзвичайно важливим є встановлення, яка саме мутація поширена в певній родині, оскільки це знання дає змогу визначити носіїв гену гострої періодичної порфірії за допомогою ДНК-діагностики. Цей підхід є набагато точнішим, ніж визначення активності ферменту ПБГД у червоних кров’яних клітинах. Однак, на сьогодні ДНК діагностика порфірії можлива лише в деяких спеціалізованих дослідних лабораторіях.

Лікування та прогноз. Госпіталізація необхідна у випадках гострих нападів хвороби. Зазвичай призначають ліки, щоб подолати біль, нудоту та блювоту. В таких випадках необхідний постійний нагляд лікаря.

Прийом великої кількості глюкози та інших вуглеводів може полегшити перебіг нападів. Їх слід приймати орально або внутрішньовенно при незначній гостроті процесу. Внутрішньовенна гемотерапія є більш дієвою в подоланні нападів хвороби. Її можна розпочинати після лікування глюкозою. Однак, кращі результати гемотерапії досягаються, якщо вона розпочинається на початкових стадіях нападів порфірії.

Під час лікування нападів порфірії варто контролювати баланс солі та води в організмі. Слід припинити вживання небезпечних ліків: барбітуратів, сульфонамідів та інших. Напади можуть провокуватись гіпокалорійною дієтою з обмеженою кількістю вуглеводів. Тому консультації щодо дієти є дуже важливими. Передменструальні напади найчастіше швидко послаблюються з початком місячних. Вживання гормонів може попередити ці напади.

Вчасно недіагностована ГІП є небезпечним захворюванням!

Прогноз при ГІП є зазвичай сприятливий, якщо лікування та запобіжні заходи розпочаті задовго до важких нервових пошкоджень. Не дивлячись на те, що симптоми зникають після нападів хвороби, у деяких хворих розвивається хронічний біль. Нервові ураження та м’язева слабкість можуть виникати знову і знову через деякий час після важких нападів хвороби. Ускладнення, пов’язані із розумовою діяльністю, можуть виникати під час нападів, але зазвичай не переходять у хронічні.

Дієта. Усі пацієнти із гострою інтермітуючою порфірією, які схильні до нападів цього захворювання, повинні вживати достатню, або дещо збільшену кількість вуглеводів та калорій. Обов’язкова консультація дієтолога із розрахунком індивідуальної дієти у випадку схуднення.

Діти. Вагітність переноситься значно краще, ніж раніше вважалося. Нащадки мають 50% ризик успадкування гена ГІП, але у більшості випадків порфірія залишається латентною протягом усього життя. Розроблені ефективні лікувальні та профілактичні заходи. З огляду на це, пацієнти із порфірією можуть мати дітей так само, як і усі інші.

Вроджена еритропоетична порфірія (ВЕП) – рідкісний аутосомно-рецесивно успадковуваний варіант порфірії, відомий також, як хвороба Хантера (Gunther’s disease). У різних родинах було встановлено різноманітні мутації гена цього фермента. Характерною особливістю ВЕП є те, що симптоми проявляються ще в ранньому віці. Іноді ознакою цього типу порфірії є анемія плоду ще до народження. У менш складних випадках симптоми можуть виникнути у зрілому віці. Рівень порфірину значно збільшений у кістковому мозку, червоних кров’яних клітинах, плазмі, сечі та калі. Порфірин також відкладається в зубах та кістках.

Симптоми. Підвищена чутливість до сонячного світла призводить до опіків, рубців та збільшення оволосіння, особливо відкритих ділянок шкіри (обличчя, долоні). Часто нашаровується бактеріальна інфекція. В результаті скороченого терміну функціонування червоних кров’яних клітин розвивається анемія, а також компенсаторно пришвидшується синтез гему та гемоглобіну.

Лікування та прогноз. Переливання крові та, можливо, видалення селезінки можуть зменшити продукування порфірину у кістковому мозку. Іноді досить дієвим є вживання активованого вугілля. Деяким пацієнтам значно допомогла трансплантація кісткового мозку. Трансплантація стовбурових клітин та генна терапія, можливо, використовуватимуться в майбутньому.

Пізня шкірна порфірія (ПШП). Цей тип порфірії, що є результатом дефіциту ферменту уропорфіриногендекарбоксилази зустрічається найчастіше. Взагалі-то це набута хвороба, але деякі особи мають її генетичну (аутосомно-домінантну) або сімейну форму. У більшості випадків спадкова порфірія залишається латентною до кінця життя і не виявляє жодних симптомів.

ПШП є печінковою порфірією. При загостренні у клітинах печінки накопичується велика кількість порфірину. Провокуючими факторами розвитку ПШП є: залізо, алкоголь, вірусний гепатит С, ВІЛ інфекція, естрогени (які вживаються орально з метою контрацепції та при лікуванні раку простати), куріння, що призводить до нестачі ферменту уропорфіриногендекарбоксилази в печінці, гемохроматоз.

Симптоми ПШП зазвичай пов’язані із шкірою. На ділянках, які найбільше зазнають дії сонячного світла – руках та обличчі – з’являються опіки. Шкіра тут легко пошкоджується: іноді темніє та потовщується, значно збільшується оволосіння. Порушення роботи внутрішніх органів та нервової системи не є характерними для РСТ. Характерними є незначні порушення функції печінки. В деяких випадках розвивається цироз печінки і навіть рак.

Діагностика. Найкращим скринінговим тестом для ПШП є вимірювання рівня порфірину в плазмі. Це може відрізнити ПШП від пістрявої порфірії. Похідні порфірину в сечі (переважно уропорфірин та 7- карбоксилат порфірину) та калі (переважно ізокопропорфірин) допомагають підтвердити діагноз. Наявність спадкового дефіциту уропорфіриногендекарбоксилази може бути встановлена визначенням кількості ферментів в еритроцитах. Така особливість є характерною для 20% пацієнтів із РСТ.

Лікування та прогноз. Лікування ПШП є досить дієвим при сімейній та несімейній порфірії. Слід уникати провокуючих факторів. Найбільш дієвим способом лікування є повторні кровопускання крові з метою зменшення рівня заліза в крові. Така процедура фактично зменшує рівень заліза в усьому організмі. Зазвичай видалення 300 мл крові щотижня протягом 1 місяця є достатнім, що підтверджує невисокий рівень заліза в організмі більшості пацієнтів із ПШП. Контрольним тестом є рівень феритину та порфірину в плазмі. Кровопускання припиняють, коли рівень феритину зменшується до 20 нг/мл. Інший підхід до лікування полягає у дозованому вживанні або хлорохіну (125 мг двічі на тиждень), або гідроксохлорохіну (100 мг двічі на тиждень). Звичайна доза цих препаратів не застосовується, оскільки в цьому випадку вона може стати причиною ушкодження печінки та посилення фотосенсибілізації пацієнтів із ПШП. Рецидиви трапляються відносно рідко, у кропусканнях при тривалих ремісіях немає потреби.

Гепатоеритропоетична порфірія (ГЕП). Цей досить рідкісний тип порфірії теж характеризується дефіцитом уропорфіріногендекарбоксилази. Нестача ферменту успадковується аутосомно-рецесивно. Ознаки, що вказують на ГЕП дуже схожі на ті, що і при ВЕП (вроджена еритропоетична порфірія), однак опіки шкіри проявляються вже в ранньому віці. Рівень порфірину значно збільшений в кістковому мозку, червоних кров’яних клітинах, печінці, сечі та калі.

Спадкова копропорфірія (СКП). Це аутосомно-домінантна форма печінкової порфірії, що має подібні ознаки до ГІП. Єдиною відмінністю є те, що у деяких пацієнтів розвивається надчутливість до сонячного світла. “Дефіцитний” фермент – копропорфіріногеноксидаза. Діагноз підтверджується виявленням копропорфірину (особливо III типу) в сечі та калі. Рівень інших типів порфірину значно не збільшується. Рівень сечових ALA та PBG підвищується під час нападів хвороби, але після відповідного лікування нормалізується.

Для визначення кількісті ферменту червоні кровяні тільця не використовуються, оскільки фермент знаходиться у мітохондріях, яких немає у червоних кровяних тільцях. Профілактика та лікування нападів хвороби такі самі як і при ГІП.

“Пістрява” порфірія. Ця форма печінкової порфірії є найбільш поширеною серед населення Південної Африки, рідко трапляючись в інших місцевостях. Успадковується аутосомно-домінантно. Характерними є напади та надчутливість до сонячного світла. “Дефіцитний” фермент – копропорфіріногеноксидаза. Діагноз підтверджується виявленням копропорфірину та протопорфірину у фекаліях. Найчутливішим методом скринінгу “пістрявої” порфірії є визначення ферменту в плазмі. У пацієнтів, які мають проблеми із шкірою, потрібно точно відрізнити “пістряву” порфірію чи СКП від ПШП, оскільки флеботомія чи малі дози хлорохіну не дають бажаного результату при “пістрявій” порфірії та СКП. Важкі напади хвороби лікуються так само, які і при ГІП.

Еритропоетична протопорфірія або протопорфірія. Цей вид порфірії розвивається внаслідок дефіциту ферохелатази. Хвороба успадковується за аутосомно-домінантним типом. У різних сім’ях із протопорфірією були визначені різноманітні мутації гену ферохелатази. Протопорфірин акумулюється у кістковому мозку, червоних кров’яних тільцях та іноді у печінці. Надлишок протопорфірину виділяється печінкою у жовч, після чого він потрапляє у кишківник. Таким чином протопорфірин виявляється у фекаліях. Рівень порфірину в сечі є нормальним. Діагноз підтверджується наявністю надлишку протопорфірину у плазмі, фекаліях та червоних кров’яних тільцях.

Симптоми. Набряки, опіки, свербіння та почервоніння шкіри після нетривалого перебування під дією сонячного світла (навіть через віконне скло) – характерні ознаки протопорфірії. Як правило, ці ознаки зникають через 12-24 години без особливого лікування. Шкіра не змінює кольору, немає рубців. Часом проблеми із шкірою виникають лише після тривалого перебування на сонці. Ураження шкіри можуть перейти у хронічні, що потребує спеціального лікування. Іноді на тілі залишаються рубці. Ураження шкіри менш виражені, ніж при ПШК. Проблеми із шкірою, як правило, з’являються у дитячому віці. Вони загострюються влітку, протягом життя можуть повторюватись неодноразово. Іншими ознаками протопорфірії є наявніть жовчного каміння, часом важкі порушення функції печінки. У деяких носіїв гену еритропоетичної протопорфірії симптоми хвороби можуть і не проявлятися, рівень порфірину залишається нормальним.

Лікування та прогноз. Лікування бета-каротином зменшує чутливість до сонячного світла, але не впливає на загальний рівень порфірину. Люмітен є єдиним фармацевтичним препаратом бета-каротину, який рекомендують при еритропоетичній протопорфірії. У деяких випадках ін’єкції холестираміну можуть знизити рівень порфірину.

У пацієнтів із еритропоетичною протопорфірією протопорфірин може потрапляти в печінку, призводячи до розвитку печінкової недостатності. На щастя, таке трапляється дуже рідко.

Неврологічні проблеми не характерні для хворих на еритропоетичну протопорфірію. Хоча, деякі пацієнти все ж мали неврологічні симптоми схожі на ті, що і при гострих порфіріях. Для запобігання ускладнень варто уникати препаратів, що призводять до холестазу, включаючи естрогени та алкоголь. Деякі пацієнти із еритропоетичною протопорфірією повідомляли, що вживання алкогольних напоїв значно підвищує світлочутливість.

Безпечні та небезпечні ліки

Нижче поданий список лише деяких лікарських препаратів, які можна вживати без застережень при гострій інтермітуючій порфірії, “пістрявій” порфірії, спадковій копропорфірії та ALAD порфірії, та тих, що є небезпечними для пацієнтів із порфірією усіх типів.

Ліки, застосування яких є шкідливим для пацієнтів із порфірією:

барбітурати;
сульфонамідні антибіотики;
багато інших транквілізаторів та седативних препаратів (мекробамат, глютамідин);
грізеофулін;
протиепілептичні засоби;
контрацептиви;
алкоголь;
ерготаміни;
метоклопрамід;
ріфампіцин;
диклофенак;
даназол.

Перелік препаратів, вживання яких є безпечним для пацієнтів із порфірією:

наркотичні анальгетики (морфій, меперідин, кодеїн, та ін.);
аспірин та ацетамінофени;
фенотіазіни;
пеніцилін та його похідні;
хлоргідрати;
стрептоміцин;
глюкокортикоїди;
броміди;
інсулін;
атропін;
циметидин;
антидепресанти.

Рекомендації щодо лікарських препаратів базуються на досвіді пацієнтів із порфірією, які мали ускладнення внаслідок вживання тих чи інших ліків, та на основі тестувань, які проводились на дослідних тваринах з порфірією. Якщо ж виникає питання необхідності вживання того чи іншого препарату, обов’язкова консультація лікуючого лікаря.

Діагностичне тестування порфірії

Існує багато доступних тестів на наявність порфірії, однак, часто досить важко визначити, який із них варто спробувати. Більшість із цих тестів є досить дорогими, складними у трактуванні. Тести мають різну чутливість та специфічність. Якщо тест достатньо чутливий, малоймовірно, що результат буде псевдонегативним (тобто не діагностує порфірію у пацієнта, який дійсно її має). Якщо ж тест є специфічним, то малоймовірно, що результат буде псевдопозитивним (тобто вкаже про наявність порфірії у здорової людини). Деякі тести є і чутливими і специфічними для пацієнтів із симптомами, схожими на симптоми порфірії. При підозрі на гостру порфірію слід провести аналіз сечі на дельта-амніолевулінову кислоту та порфобіліноген. Якщо ж з’являються ознаки хвороби, що пов’язані із шкірою, найефективнішим методом встановлення чи підтвердження діагнозу є визначення порфірину в плазмі. Якщо хоча б один із цих тестів є позитивним, бажаним є проведення усіх інших. Аналіз сечі, калу або червоних кров’яних тілець на наявність порфірину в них не є досить інформативними для початкового скринінгу через низьку точність. Визначення ферментів синтезу гему застосовується лише в тих випадках, коли порфірія вже зустрічалась у членів певної родини. Усі тестування та аналізи слід проводити в спеціальних лабораторіях, де цим займаються спеціалісти, які можуть правильно пояснити результати тих чи інших досліджень.

Якщо ж тестування проводилось не в спеціальній лабораторії, то перед остаточною постановкою діагнозу слід обов’язково проконсультуватися із спеціалістом.