Метахроматична лейкодистрофія

(Metachromatic Leukodystrophy)

Н.О. Пічкур
Лікар-невролог
кандидат медичних наук

Н.В. Ольхович
Завідуюча медико-генетичною лабораторією
медико-генетичного центру УДСБ “ОХМАТДИТ”, м.Київ

Включення: метахроматична лейкодистрофія.

Основні критерії діагностики:

Прогресуюча втрата психо-мовних та рухових навичок, деменція, аномальна поведінка, полінейропатія, зниження активності цереброзидсульфатази, деструктивні зміни в білій речовині головного мозку.

Клінічні особливості:

Метахроматична лейкодистрофія об’єднує сім захворювань, які класифіковані залежно від віку початку хвороби та біохімічного дефекту. Найбільш часті форми асоціюються з дефіцитом арилсульфатази А і розподіляються на вроджену, пізню інфантильну, ранню ювенільну, пізню ювенільну та дорослу форми.

Метахроматичне забарвлення нервової тканини вперше було описано Альцгеймером у 1910 році у дорослого пацієнта з клінічними ознаками генералізованого паралічу. В 1921 році Вітте описав аналогічний клінічний випадок та виявив у хворого накопичення метахроматичного матеріалу не тільки в тканинах мозку, а й в нирках, печінці та тестикулах. У 1925 році Шольц детально описав трьох дітей з однієї родини, які мали прогресуючу лейкодистрофію, і припустив, що мієлінова аномалія, яка спостерігалась у цих дітей, повинна приводити до ушкодження гліальних клітин. Пайфер та Хірш у 1955 році, використовуючи заморожені препарати оригінальних пацієнтів Шольца, відкрили явище метахромазії. Тип МЛД, що починається в пізньо-інфантильному періоді був описаний Грінфілдом у 1933році, вроджений тип МЛД був описаний Файгіним у 1954 році. Яцкевич та Аустин проаналізувавши та дослідивши всі відомі на той час випадки довели, що так звану “метахроматичну лейкоенцефалопатію” слід класифікувати як ліпідоз. У 1963 році Аустин повідомив про дефіцит арилсульфатази А, який призводить до накопичення кислих ліпідів у тканинах пацієнтів та обумовлює ефект метахромазії.

Пізніше був знайдений термостабільний фактор, який активує арилсульфатазу А, і його дефіцит обумовлює картину так званого псевдодефіциту, який був діагностований у незначної кількості пацієнтів з МЛД. Інший рідкісний варіант хвороби, який асоціювався з ознаками мукополісахаридозів, був описаний у 1965 році і відомий як множинна сульфатазна недостатність. Біохімічну основу цього типу обумовлює дефіцит щонайменше семи різних сульфатаз.

Вроджена форма МЛД:

Виділення вродженої форми МЛД базується на гістологічному дослідженні двох випадків. Прямий біохімічний доказ накопичення сульфатидів в тканинах або ферментативного дефекту відсутній. Метахроматичний матеріал був знайдений скрізь в білій речовині, додатково були виявлені збільшені нейрони та визначався гліоз в корі головного мозку. Клінічні прояви характеризувалися нападами апноє, ціанозом та тоніко-клонічними судорогами, тонус м’язів був знижений. Обоє дітей померли у віці 6 тижнів. Можливо ці випадки були ранніми клінічними проявами пізньо-інфантильної форми і тому вроджена форма МЛД вважається багатьма авторами лише припущенням.

Пізньо-інфантильна форма:

Починається між першим і другим роками життя. У деяких пацієнтів затримка психо-моторного розвитку відмічається вже до року. У цих дітей уповільнюється розвиток мовлення, пізніше формуються навички самостійної ходи. Спостерігаються часті падіння та хода навшпиньки. В деяких випадках хода не формується взагалі. Симптоми захворювання можуть провокуватися інфекційними захворюваннями з наступним відновленням функцій, але з поверненням симптомів через декілька тижнів і значним прогресом симптомів хвороби.

В незначній кількості випадків хвороба розвивається як периферійна нейропатія. Клінічний перебіг захворювання можна поділити на 4 стадії.

Перша стадія. Розпочинається у віці 2-3 роки: дитина втрачає здатність самостійно сідати та утримувати позу при сидінні, іноді розвивається епілептичний синдром. Сухожилкові рефлекси на ранніх стадіях захворювання дещо знижені, м’язовий тонус має тенденцію до гіпотонії, спостерігається розвиток комплексу патологічних ступневих знаків. Перша стадія триває від кількох місяців до року.

Друга клінічна стадія. Характеризується значним розумовим регресом. Виникає дизартрія та афазія. Спостерігаються дегенеративні зміни на очному дні: зміна рожевого забарвлення дисків зорового нерву на сірий колір, з’являється ністагм. Тонус м’язів в ногах підвищується, можуть виникати інтермітуючі болі в кінцівках, що обумовлено ураженням периферійних нервів. Прогрес симптомів швидкий і займає не більше кількох місяців.

Третя клінічна стадія. Характеризується розвитком тетраплегії, псевдобульбарними та бульбарними порушеннями, що призводить до ускладнень при прийомі їжі. Прояви деменції значно виражені, але дитина здатна посміхатися і впізнавати батьків.

Фінальна 4-а стадія. Позначається втратою будь-якого контакту з хворим. Вони сліпі, не розуміють зверненої мови і не можуть розмовляти та рухатись. Годування таких пацієнтів проводиться за допомогою гастрального або назогастрального зонду. Тривалість цієї стадії від кількох місяців до кількох років.

Ювенільна форма МЛД:

Дебют ювенільної форми МЛД припадає на вік від 4 до 12 років. Розвиток хвороби у ранньому шкільному віці перш за все характеризується плутаниною у виконанні доручень, появою денного тривалого сну. Поряд з аномальними формами поведінки, рухи дитини стають незграбними, мова нерозбірлива. В неврологічному стані з’являються симптоми екстрапірамідної недостатності: зміна м’язового тонусу та тремор. Через рік дитина не може самостійно ходити та обслуговувати себе, спостерігаються судоми. Захворювання при ювенільній формі прогресує повільніше. Описані випадки тривалості хвороби до 20 років. Загалом тривалість життя у таких пацієнтів не перевищує 20 років.

Доросла форма МЛД:

Доросла форма МЛД може початись у будь-якому віці після пубертатного періоду. Описані випадки початку захворювання як у 15-16 років, так і в 62 роки. Початок захворювання супроводжується змінами особистості, розвитком депресивних станів, погіршенням пам’яті, зниженням темпів мислення. У пацієнтів можуть з’явитися симптоми деперсоналізації або паранойї. Втрачаються навички охайності. Неврологічний стан характеризується проявами пірамідної недостатності, ознаками невропатії. У фінальних стадіях захворювання розвивається тетрапарез, генералізовані епілептичні судоми, атрофія зорових нервів. Тривалість хвороби становить від 5 до 10 років.

Етіологія:

Розвиток метахроматичної лейкодистрофії обумовлений мутаціями в гені арилсульфатази А(ARSA). Ген ARSA (MIM ID: 250100) локалізований на 22 хромосомі людини в локусі 22q13.3, має довжину 3,2 тис.п.н. та містить 8 екзонів. На 1.05.2002 року описана 91 мутація в гені ARSA, що визначає розвиток метахроматичної лейкодистрофії. Серед них – 71 однонуклеотидна заміна (місенс- та нонсенс-мутації), 8 сплайсінгових мутацій, 10 делецій, із них 6 зі зсувом рамки зчитування, 1 інсерція та 1 інверсія. Більшість мутацій в гені ARSA знаходять у поодиноких випадках МЛД або в групах споріднених індивідуумів, що скоріше за все, є результатом природного мутаційного процесу. Найбільш розповсюдженими, тобто мажорними є сплайсингова мутація в 2-му інтроні (IVS2+1G) та місенс мутація в 8-му екзоні (P426L) гену ARSA.

МЛД зумовлена гомозиготністю одного аутосомно-рецесивного гену.

Частота виникнення: 1:40000.

Співвідношення статей: Ч1:Ж1.

Лікування:

Лікування симптоматичне, яке включає знеболюючі, протисудомні та транквілізатори. У літературі є повідомлення про проведення у таких хворих трансплантації кісткового мозку від матері пробанду. Спостерігалось уповільнення прогресу захворювання строком на 1 рік.

Диференційний діагноз:

Глобоідно-клітинна лейкодистрофія, лейкоенцефаліт Шільдера, інші види лейкодистрофій, шизофренія.

Номер за каталогом МІМ:

250100 Metachromatic Leucodystrophy.

ЕКЗОН	МУТАЦІЯ Nt	МУТАЦІЯ a.a.	ТИП МУТАЦІЇ	ПОСЛІДОВНІСТЬ	КІЛЬКІСТЬ СІМЕЙ	ЕТНІЧНЕ ПОХОДЖЕННЯ	ДЖЕРЕЛО ІНФОРМАЦІЇ
1	5delG		deletion (fs)	ATGGgGGCA	1	Austria	Berger et al 1999
1	94G>A	G32S	missense	GGC-AGC	1	Spain	Gort et al 1999
1	102del 8bp		deletion(fs)	GGGgacctgggCTG	1	France	Draghia et al 1997
1	203T>C	L68P	missense	CTG-CCG	1	Spain	Gort et al 1999
	366A>G (IVS1-2A>G)		splice (as)	cagGGC-cggGGC	1	Japan	Kurosawa et al 1998
2	386delC (237delC)		deletion (fs)	GGCcTGCCC	1	Spain	Gort et al 2000
2	394C>T	P82L	missense	CCG-CTG	1	UK	Barth et al 1995
2	399C>T	R84W	missense	CGG-TGG	1	Spain	Gort et al 1999
2	400G>A	R84Q	missense	CGG-CAG	4	Germany	Kappler et al 1992
2	406G>A	G86D	missense	GGC-GAC	1	Israel (arab)	Heinisch et al 1995
2	429C>G	P94A	missense	CCC-GCC	1	Spain	Gort et al 1999
2	433G>A	S95N	missense	AGC-AAC	1	France	Draghia et al 1997
2	435TC-CT	S96L	inversion	TC-CT	1	Israel (arab)	Heinisch et al 1995
2	436C>T	S96F	missense	TCC-TTC	1	Germany	Gieselmann et al 1991
2	445G>A	G99D	missense	GGC-GAC	30%	Japan	Kondo et al 1991
2	445G>T	G99V	missense	GGC-GTC	1	Spain	Gort et al 1999
2	447delC		deletion (fs)	GGCCTG-GGCTG	1	Germany	Kreysing et al 1993
2	504G>A	G119R	missense	GGA-AGA	1	France	Draghia et al 1997
2	513G>A	G122S	missense	GGC-AGC	1	Japan	Honke et al 1993
2	540del 12bp		deletion	TGagggggccttccTG	1	Netherland	Luyten et al 1995
2	553T>C	L135P	missense	CTG-CCG	1	Italy	Gomez-Lira et al 1998
2	555C>T	P136S	missense	CCC-TCC	1	Spain	Gort et al 1999
2	556C>T	P136L	missense	CCC-CTC	1	Ashkenasi Jew	Kafert et al 1995
2	561-562insC(1190-1191insC)		insertion	CCCATC-CCCcATC	1	Portugal	Marcao et al 1999
2	576C>G	R143G	missense	CGA-GGA	1	Vietname	Arbour et al 2000
2	592C>T	P148L	missense	CCG-CTG	1	USA	Qu et al 1999
2	603G>T	D152Y	missense	GAC-TAC	1	France	Draghia et al 1997
	609G>A (IVS2+1G;459+1G>A)		splice (ds)	CAGgta-CAGata	25-43,2%	Ger, Pol, UK, Ita	Gieselmann et al 1991
3	724G>A	G154D	missense	GGC-GAC	1	Germany	Kappler et al 1994
3	727C>G	P155R	missense	CCC-CGC	1	Germany	Gieselmann et al 1994
3	763C>G	P167R	missense	CCT-CGT	1	Germany	Kappler et al 1994
3	768G>A	D169N	missense	GAC-AAC	1	Germany	Gieselmann et al 1994
3	778G>A	C172Y	missense	TGT-TAT	1	UK	Barth et al 1995
3	799T>G	I179S	missense	ATC-AGC	2-12%	Ger, Pol, UK, Ita	Fluharty et al 1991
3	833G>T	Q190H	missense	CAG-CAC	1	Israel (christ)	Heinisch et al 1995
3	834C>A	P191T	missense	CCC-ACC	1	USA	Qu et al 1999
3	842G>A	W193X	nonsense	TGG-TGA	1	Spain	Gort et al 1999
3	865A>G	Y201C	missense	TAC-TGC	1	Germany	Hermann et al 2000
3	898C>T (635C>T)	A212V	missense	GCC-GTC	2-10%	UK, Canada	Barth et al 1993
3	934C>T (671C>T)	A224V	missense	GCC-GTC	1	UK	Barth et al 1993
	942G>A (IVS3+1G>A)		splice (ds)	CACgta-CACata	1	UK	Barth et al 1995
4	1016C>T	H227Y	missense	CAC-TAC	1	Spain	Gort et al 1999
4	1028C>A	P231T	missense	CCT-ACT	1	Germany	Gieselmann et al 1994
4	1068G>A	R244H	missense	CGC-CAC	1	France	Draghia et al 1997
4	1067C>T	R244C	missense	CGC-TGC	1	France	Draghia et al 1997
4	1070G>A	G245R	missense	G245R	1	Japan	Eto et al 1993
4	1086C>A	S250Y	missense	TCC-TAC	1	France	Draghia et al 1997
4	1094G>A	E253K	missense	GAG-AAG	1	Italy	Regis et al 2002
4	1100G>C	D255H	missense	GAT-CAT	1-19,4%	Belgium	Lissens et al 1996
4	1158C>T	T274M	missense	ACG-ATG	4	Australia	Harvey et al 1993
4	1178G>T	D281Y	missense	GAC-TAC	1	UK	Halsall et al 1999
	1186G>A (IVS4+1G>A)		splice (ds)	TGGgta-TGGata	1	Alaska	Pastor-Soler et al 1995
5	1505A>C	T286P	missense	ACC-CCC	1	USA	Felice et al 2000
5	1511C>T	R288C	missense	CGT-TGT	1	Germany	Gieselmann et al 1994
5	1511C>T	R288C	missense	CGT-TGT	1	Germany	Gieselmann et al 1994
5	1512G>A	R288H	missense	CGT-CAT	1	Spain	Gort et al 1999
5	1533C>A (884C>A)	S295Y	missense	TCC-TAC	1	UK	Barth et al 1993
5	1542T>C	L298S	missense	TTG-TCG	1	Japan	Kurosawa et al 1998
5	1548G>T	C300F	missense	TGT-TTT	1	Portugal	Marcao et al 1999
5	1572G>A	G308D	missense	GGC-GAC	1	Spain	Gort et al 1999
5	1572G>T	G308V	missense	GGC-GTC	1	Japan	Tsuda et al 1996
5	1574G>A	G309S	missense	GGT-AGT	1	Germany	Kreysing et al 1993
5	1581G>A	R311Q	missense	CGA-CAA	1	UK	Barth et al 1995
5	1585G>T	E312D	missense	GAG-GAT	1	Germany	Hermann et al 2000
5	1589G>A	A314T	missense	GCC-ACC	1	France	Draghia et al 1997
5	1603G>A	W318X	nonsense	TGG-TGA	1	Vietname	Arbour et al 2000
6	1719C>T	T327I	missense	ACC-ATC	1	Spain	Gort et al 1999
6	1743A>T	D335V	missense	GAC-GTC	2	Germany, USA	Hess et al 1996
6	1779delC		deletion	GCCcCACTG	1	Portugal	Marcao et al 1999
6	1840G>T	K367N	missense	AAG-AAC	1	France	Draghia et al 1997
	2079C>G (IVS6-12C>G)		splice (as)	tgactc-tgagtc	1	Spain	Gort et al 1999
7	2097C>T	R370W	missense	CGG-TGG	1	Israel (christ)	Heinisch et al 1995
7	2119C>T	P377L	missense	CCG-CTG	5	Habbanite Jew	Zlotogora et al 1995
7	2133G>A (1144G>A)	E382K	missense	GAG-AAG	1	UK	Barth et al 1993
7	2139C>T	R384C	missense	CGT-TGT	1	France	Draghia et al 1997
7	2157C>T	R390W	missense	CGG-TGG	1	France	Draghia et al 1997
7	2158G>A	R390Q	missense	CGG-CAG	1	Canada	Coulter-Mackie et al 1998
7	2178C>T	H397Y	missense	CAC-TAC	2	Canada,USA	Coulter-Mackie et al 1998
7	2180del3bp		deletion	CACttcTTC	1	Germany	Gieselmann et al 1994
	2194G>A (IVS7+1G>A)		splice (ds)	AGGgta-AGGata	1	Austria, Poland	Berger et al 1997
	2215C>T (IVS7+22C>T)		splice (as)	ccctcc-ccttcc	1	Japan	Hasegawa et al 1994
8	2320del9bp		deletion	CACagtgataccACT	2	Italy	Regis et al 1998
8	2324delAT		deletion (fs)	AGTGatACC	2	Italy	Regis et al 1995
8	2327C>T	T408I	missense	ACC-ATC	1	Spain	Comabella et al 2001
8	2330C>T	T409I	splice	ACT-ATT	1	Japan	Hasegawa et al 1994
8	2377C>A	P425T	missense	CCC-ACC	1	Portugal	Marcao et al 1999
8	2381C>T	P426L	missense	CCG-CTG	1,9-30%	UK, Ger, Italy	Gieselmann et al 1991
8	2387T>C	L428P	missense	CTC-CCC	1	Italy	Regis et al 1997
8	2504del11bp (1401del11bp)		deletion (fs)	TTAGAcgcagctgtgaCC	1	Germany	Bohne et al 1991
8	2560C>T	Q486X	nonsense	CAG-TAG	1	Australia	Harvey et al 1994
8	2591G>A	R496H	missense	CGC-CAC	1	France	Draghia et al 1997

Література:

Barth ML, Fensom A, Harris A. Prevalence of common mutations in the arylsulfatase A gene in metachromatic leukodystrophy patients diagnosed in Britain. Hum Genet 1993;91(1):73-77.
Baxevanis A.D. The molecular biology database collection: 2002 update. Nucl Acid Res 2002;30(1):1-12.
Berger J, Leoschl B, Bernheimer H, Lugowska A, Tylki-Szymanska A, Gieselmann V, Molzer B. Occurrence, distribution, and phenotype of arylsulfatase A mutations in patients with metachromatic leukodystrophy. Am J Med Genet 1997;69(3):335-340.
Coulter-Mackie MB, Gagnier L, Beis MJ, Applegarth DA, Cole DE, Gordon K, Ludman MD. DNA-based diagnosis of arylsulfatase A deficiencies as a supplement to ensyme assay: a case in point. Clin Biochem 1997;30(1):57-61.
Gieselmann V, Polten A, Kreysing J, von Figura K. Arylsulfatase A pseudodeficiency: loss of a polyadenylation signal and n-glycosylation site. Proc Nat Acad Sci USA 1989;86:9436-9440.
Gort L, Coll MJ, Chabras A. Identification of 12 novel mutation and two new polymorphisms in the arylsulfatase A gene: haplotype and genotype-phenotype correlation studies in Spanish metachromatic leukodystrophy patients. Hum Mutat 1999;14(3):240-248.
Hasegawa Y, Kawame H, Eto Y. Mutations in the arylsulfatase A gene of Japanese patients with metachromatic leukodystrophy. DNA Cell Biol 1993;12(6):493-498.
Halsall DJ, Halligan EP, Elsey TS, Cox TM. Metachromatic leucodystrophy: a newly identified mutation in arilsulphatase A, D281Y, found as a compound heterozygote with I179L in adult onset case. Hum Mutat 1999;14(5):447.
Holve S, Hu D, McCandless SE. Metachpomatic leukodystrophy in the Navajo: fallout of the American-Indian wars of the nineteenth century. Am J Med Genet 2001;101(3):203-208.
Holve S, Hu D, McCandless SE. Metachpomatic leukodystrophy in the Navajo: fallout of the American-Indian wars of the nineteenth century. Am J Med Genet 2001;101(3):203-208.
Kreysing J, von Figura K, Gieselmann V. Structure of the arylsulfatase A gene. Eur J Biochem 1990;191:627-631.
Lissens W, Vervoort R, Van Regemorter N, Van Bogaert P, Freund M, Verellen-Dumoulin C, Seneca S, Liebaers I. A D255H substitution in the arylsulphatase A gene of two unrelated Belgian patients with late-infantile metachromatic leukodystrophy. J Inherit Metab Dis 1996;19(6):782-786.
Polten A, Fluharty AL, Fluharty CB, Kappler J, von Figura K, Gieselmann V. Molecular basis of different forms of metachromatic leukodystrophy. N Engl J Med 1991;324:18-22.
Regis S, Filocamo M, Stroppiano M, Corsolini F, Gatti R. Molecular analysis of the arylsulphatase A gene in late infantile metachromatic leukodystrophy patients and healthy subjects from Italy. J Med Genet 1996;33(3):251-252.
Zlotogora J, Furman-Shaharabani Y, Harris A, Barth ML, von Figura K, Gieselmann V. A single origin for the most frequent mutation causing late infantile metachromatic leucodystrophy. J Med Genet 1994;31(9):672-674.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 20/12/2005

Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

Loading ...