Генетичне консультування, реабілітація і запобігання вродженим аномаліям, генетичним порушенням і порушенням розвитку

Гемохроматоз

(Hemochromatosis)

О.О. Трофімова
Лікар-генетик,
Донецького регіонального центру охорони материнства та дитинства

Визначення:

Гемохромaтоз (пігментний цироз печінки, бронзовий діабет, синдром Труаз’є-Ано-Шоффара, сідерофілія) – спадкове хронічне захворювання, що характеризується порушенням обміну заліза, підвищеним його вмістом у сироватці крові та накопиченням у вигляді гемосидерину в тканинах і внутрішніх органах із розвитком у них фіброзу.

Частота:

Розповсюдженість гену спадкового гемохроматозу складає 0,03–0,07% при частоті гетерозиготного носійства в європейській популяції близько 10%. В США розповсюдженість гемохроматозу оцінюється в межах 1 : 200–500. Частота гетерозиготного носійства мутацій C282Y та H63D складає 5,4% та 13,5% відповідно. Хворіють переважно чоловіки (співвідношення чоловіків і жінок 20:1).

Етіологія та патогенез:

Причиною захворювання є дві мутації у гені НFE-C282Y і Н63D. Мутація С282У зумовлює важку клінічну картину, а генотип С282У/C282Y – більшу пенетрантність. Однак, у частини пацієнтів що мають такий генотип, захворювання не розвивається. Пацієнти з генотипами С282У/H63D і Н63D/H63D також мають великий ризик накопичення заліза, але клінічні прояви розвиваються менш ніж у 1%. Початок захворювання у багатьох випадках пов’язують з дією факторів зовнішнього середовища, таких як порушення харчування, вживання алкоголю чи інших гепатотоксичних речовин. Первинний (“ідіопатичний”) гемохроматоз відносять до ферментопатій та розглядають як вроджене захворювання, при якому у тонкій кишці людини всмоктується значно більше заліза, ніж в нормі, і воно надлишково депонується в тканинах – в печінці, підшлунковій залозі, серцевих м’язах, шкірі, як правило, у вигляді нерозчинного гемосидерину. Виникає вторинна запально-склеротична реакція тканин уражених органів. У гладких м’язах також надлишково відкладається ліпофусцин, в епідермісі – меланін. Вторинний гемохроматоз виникає при надлишковому надходженні в організм заліза (тривалому лікуванні препаратами заліза, при повторних частих гемотрансфузіях).

Основні діагностичні критерії:
  • Цукровий діабет;
  • Цироз печінки;
  • Кардіоміопатія;
  • Темна (бронзова) пігментація відкритих ділянок шкіри;
  • Гіпогонадізм;
  • Рак печінки;
  • Підвищена концентрація сироваткового заліза;
  • Гіперферремія;
  • Гіперглікемія;
  • Глюкозурія.
Клініка:

У дитячому віці гемохроматоз проявляється нечасто, при цьому спостерігається первинний інфантилізм, біль в ділянці печінки, в юнацькому віці формується вторинна атрофія гонад. У зрілому віці, після 40 років, гемохроматоз клінічно проявляється симптомами цукрового діабету (60-80%), в 70% випадків діабет інсулінозалежний. До інших можливих ендокринних порушень відноситься дефіцит гормонів гіпофізу (гонадотропних, АКТГ, ТТГ), що клінічно проявляється генералізованою слабкістю (45%), гіпогонадизмом, тестикулярною атрофією та зниженням лібідо (15%). Постійний симптом гемохроматозу – гіпертрофічний цироз печінки, колір шкіри – від металево-сірого до бронзового (90%). Характерні скарги на болі різної локалізації (30%), головним чином, переважно печінки. Ураження серця виявляється тільки на ЕКГ (низький вольтаж, сплощення або інверсія зубця Т, часткова блокада).

Підвищена концентрація сироваткового заліза (до 50-70 мкмоль/л), насиченість залізом трансферина сягає 90% (при нормі 30%). Гіперферремія виявляється ще до того, як виникає гіперпігментація шкіри і збільшення печінки. Дослідження забарвленних блакитним нітропрусідом гістологічних препаратів, виготовлених з біоптатів печінки хворого, дозволяє виявити велику кількість внутрішньоклітинного заліза. Також документується підвищене виділення заліза з сечею після ін’єкції дефероксаміну. Біохімічні зміни, характерні для цирозу печінки, з’являються пізніше у поєднанні з гіперпігментацією та збільшенням печінки. Виявляється гіперглікемія і глюкозурія.

Перебіг захворювання постійно прогресуючий.

Ускладнення:

Печінкова та діабетична коми, асцит, серцева недостатність, аритмія, гостра кровотеча із варикозно-розширених вен стравоходу та шлунку.

Диференційний діагноз:
  • Інші види гемохроматозів (ювенільний з аутосомно-рецесивним успадкуванням (2 тип, ОМІМ 602390), HFE-3 спадковий гемохроматоз, (його називають 3 типом спадкового гемохроматозу, OMIM 604250), тип 4 спадкового гемохроматозу (аутосомно-домінантний, ОМІМ 606069), що спричинений мутаціями у гені SLC40A1.
  • Вторинний гемохроматоз (гемотрансфузійний), підвищення вмісту заліза в їжі.
Тип успадкування:

Аутосомно-домінантний. Ген локалізований на короткому плечі хромосоми 6, сегмент 21.3.

Вік маніфестації:

Інколи зустрічаються ювенільні форми, але найчастіше захворювання клінічно маніфестує у зрілому віці (після 40 років).

Лікування:
  • Дієта: У дієті слід уникати вживання лікарських засобів, що містять залізо, мінеральних добавок, надлишку вітаміну С, сирих морських продуктів. Для тих, хто має проблеми з печінкою, слід не вживати алкоголю. Рекомендується харчування, збагачене білком, препарати, які зв’язують залізо і сприяють його виведенню: дефероксамін (по 10мл 10%-го розчину в/м або в/в), Б-десфераль з розрахунку 30-50 мл на кг маси тіла на добу.
  • Терапевтична флеботомія – простий, недорогий, безпечний та достатньо ефективний метод лікування, що має на меті видалення надлишку заліза шляхом періодичної венепункції до досягнення рівня концентрації сироваткового ферритину 50 нг/мл і нижче. При досягненні цих значень, слід контролювати рівень ферритину кожні 3-4 місяці. Послідовні курси флеботомії для попередження надмірного накопичення заліза рекомендуються кожні 3-4 місяці для чоловіків та щорічно або двічі на рік для жінок. Для осіб, що є C282Y гомозиготними, з концентрацією ферритину в сироватці більше ніж 1000 нг/мл варто проводити біопсію печінки для виключення цирозу печінки.
Прогноз:

Прогноз без лікування несприятливий. Середня тривалість життя хворих після встановлення діагнозу та відсутності лікування не перевищує 4-5 років.

Профілактика:

У випадках, коли обидва HFE аллелі можуть бути ідентифіковані у пробанда, можливо проведення молекулярно-генетичного дослідження для виявлення гетерозиготного носійства серед родичів, наприклад сибсів.

У пацієнтів, яким не було проведено молекулярно-генетичний аналіз, і які є облігатними гетерозиготами, рекомендовано визначення насичення залізом трансферрину, враховуючи факт, що вони можуть бути компаунд-гетерозиготами.

Популяційний скринінг:

Висока частота гетерозиготного носійства гену гемохроматозу, відсутність патогномонічних ознак на початку хвороби, низька вартість діагностичних процедур, лікування та його ефективність при ранньому початку, в порівнянні з високою вартістю та низькою ефективністю діагностики та лікування на пізніх етапах захворювання, роблять доречним проведення популяційного скринінгу. Однак, з іншого боку пенетрантність генотипу низька, і, крім того, не можна передбачити перебіг захворювання у кожного конкретного хворого. Цим фактом обумовлено відсутність єдиних рекомендованих підходів щодо проведення скринінгу на популяційному рівні. Більш ефективним можна вважати скринінг у родинах високого ризику.

Пренатальна діагностика:

Пренатальна діагностика технічно можлива, якщо ідентифіковані мутації в обох батьків.

Література:
  • Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Практ. руководство.- В 4 т.- Т. 1. – М.: Медицинская литература, 1999.- 560 с.
  • Adams PC.: Interfamilial variation in hereditary hemochromatosis. Digest Dis Sci 1992;37:361-363.
  • Bodmer JG, Parham P, Albert ED, Marsh SGE. Putting a hold on ‘HLA-H.’ (Letter) Nature Genet. 1997;15:234-235.
  • Mura C, Nousbaum JB, et al. Phenotype-genotype correlation in haemochromatosis subjects. Hum Genet 1997;101:271-276.
  • Nielsen JE, Jensen LN, Krabbe K. Hereditary haemochromatosis: a case of iron accumulation in the basal ganglia associated with a parkinsonian syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59:318-21.
  • Worwood M, Darke C, Trenchard P. Hereditary haemochromatosis and blood donation. (Letter) Brit Med J 1991;302:593.
  • Zappone E, Dugast I, Papadopoulos P. Polymorphism in a ferritin H gene from chromosome 6p. Hum Genet 1991;86:557-561.

 

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 26/05/2005

 

Дивіться також:



Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Хто Ви?

Результати

Loading ... Loading ...

Ваша оцінка нашого сайту ІБІС:

Результати

Loading ... Loading ...

Для чого Вам потрібна інформація?

Результати

Loading ... Loading ...

Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?

Результати

Loading ... Loading ...




Всього статей

500

Представляємо