Синдром Алажиля

(Alagille syndrome)

Т.Б. Вінокурова
Лікар-генетик
Кримського республіканського
медико-генетичного центру

Cиноніми:

Синдром Алажиля-Ватсона (AWS);
Артеріо-печінкова дисплазія;
Синдромна гіпоплазія печінкових ходів.

Основні діагностичні критерії:

хронічний внутрішньопечінковий холестаз;
характерні лицьові дизморфії – обличчя трикутної форми з широким випуклим чолом, глибоко посадженими очима, сплощеним носом та гострим підборіддям;
зміни скелета – вкорочені дистальні фаланги пальців, деформація тіл хребців у вигляді “метелика”;
зміни очей – пігментація сітківки, задній ембріотоксон;
патологія серцево-судинної системи – стеноз периферичних гілок легеневої артерії, дефект міжшлуночкової перетинки і/чи дефект міжпередсердної перетинки;
гістологічна картина – збільшення портально-біліарного співвідношення при біопсії печінки.

Клінічна картина:

Шлунково-кишковий тракт:
ознаки хронічного внутрішньопечінкового холестазу, що виникають з народження;
неперфорований анус;
синдром мальабсорбції;
цироз печінки;
портальна гіпертензія.

Шкіра:
неонатальна жовтяниця, за рахунок кон’югованої гіпербілірубінемії;
ксантоматоз;
свербіж шкіри, як прояв холестазу.

Обличчя:
трикутної форми із широким опуклим чолом, глибоко посадженими очима, сплощеним носом і гострим підборіддям.

Скелет:
ознаки рахіту;
вкорочення дистальних фаланг;
деформація тіл хребців у вигляді “метелика”;
короткі ліктьові кістки;
відставання росту.

Очі:
пігментна дегенерація сітківки;
задній ембріотоксон;
хоріоретинальна атрофія;
аномалія передньої камери ока.

Серцево-судинна система:
стеноз периферичних гілок легеневої артерії;
дефект міжшлуночкової перетинки і/чи дефект міжпередсердної перетинки;
тетрада Фалло.

Нервова система:
помірна розумова відсталість;
відсутність сухожильних рефлексів;
гіпоплазія мозолистого тіла.

Біопсія печінки:
кількість міждолькових жовчних проток зменшена аж до повної їх відсутності;
зменшена кількість портальних зон. У періоді новонародженості немає характерної зміни співвідношення портальних та біліарних зон, а гістологічна картина нагадує фетальний гепатит. Загалом, гіпоплазія біліарних проток спостерігається у 90% пацієнтів.

Діагностика синдрому Алажиля може викликати труднощі з огляду на високу варіабельність клінічних проявів.

Диференційний діагноз:

Цельвегера синдром (OMIM 214100);
Холестазу-лімфедеми синдром (OMIM 214900);
Хвороба Байлера (OMIM 211600);
Холестаз з аномаліями жовчних кислот (OMIM 214950).

Етіологія:

Мутація в гені 1 JAG1 (601920), локалізованого на короткому плечі 20 хромосоми 20р12.

Тип спадкування:

Аутосомно–домінантний: у 30-50% випадків – успадкована мутація, 50-70% – мутація de novo.

Співвідношення статей: Ч:Ж = 1:1.

Популяційна частота:

1:70000 народжених живими, однак ці дані, правдоподібно, є заниженими, оскільки базуються переважно на підставі виявлених у неонатальному періоді випадків.

Вік маніфестації: з народження.

Обстеження:

Лабораторні:
функціональні печінкові проби;
визначення жовчних кислот сироватки, рівня жиророзчинних вітамінів;
ренальні проби.

Інструментальні:
ехокардіографія;
ультразвукове обстеження печінки, нирок;
сцинтиграфія з технецієм-99;
біопсія печінки;
Re-графія грудної клітки у фронтальній та латеральній проекціях для виявлення хребців у формі метелика;
офтальмологічні дослідження з метою ідентифікації характерних змін.

Молекулярно-генетичне дослідження:
сіквенс-аналіз JAG 1 гена (мутації в екзонах 1-6, 9, 12, 17, 20, 23, 24). Більшість мутацій в гені (нонсенс, місенс, зсув рамки зчитування, делеція, сплайсинг) приводять до передчасного припинення синтезу білка;
FISH: приблизно у 5-7% пацієнтів із синдромом Алажиля виявляють делеції JAG 1 гена із застосуванням цитогенетичних чи молекулярно-цитогенетичних методів (наприклад, флюоресцентнта гібридизація in situ (FISH) із специфічними зондами). Якщо при FISH виявлена делеція, то слід провести повне цитогенетичне обстеження для виключення хромосомних перебудов (транслокації, інверсії).

Пренатальна діагностика:

Пренатальна ДНК-діагностика можлива у сім’ях, де синдром Алажиля спричинений попередньо підтвердженою при молекулярно-генетичному чи молекулярно-цитогенетичному обстеженні мутацією у гені JAG 1:
10-12 тижнів – ворсини хоріона;
15-18 тижнів – фетальні клітини, отримані при амніоцентезі.

Наявність у плідному матеріалі мутації чи делеції гена JAG 1 не може, водночас, передбачити появу чи вираженість клінічної симптоматики.

При пренатальній УЗ-діагностиці можливе виявлення вроджених вад серця. Однак нормальна пренатальна ехокардіографія не виключає наявності синдрому Алажиля чи вроджених вад серця:

Лікування та нагляд:

        Мультисистемні ураження при синдромі Алажиля обумовлюють необхідність мультидисциплінарного підходу до пацієнтів з цим захворюванням, що передбачає співпрацю групи фахівців – медичного генетика, гастроентеролога, кардіолога, офтальмолога, нефролога, нутріціолога, тощо.
       З огляду на значну вираженість холестазу та свербіжу шкіри при синдромі Алажиля (особливо в дитячому віці), рекомендоване використання холеретиків (урсодеоксихолієва кислота) та інших препаратів (холестирамін, натрексон).
       Оптимізація харчування, вітамінозамісна терапія, ретельне стеження за рівнем жиророзчинних вітамінів плазми, контроль росто-вагових параметрів сприяють максимальному розвитку ростового потенціалу та попереджають затримку розвитку.
       Протипоказані контактні види спорту, вживання алкоголю.
       Лікування симптоматичне:

Внутрішньом’язове введення кожні 4 тижні:
вітамін А (50000 МЕ);
вітамін Д (50000 МЕ);
вітамін K – 5 мг.
Внутрішньом’язове введення кожні 2 тижні:
вітаміну Е – 10 мг/кг.
Холестирамін.
Урсодезоксихолієва кислота 10 мг/кг у 2 прийоми (після обіду і ввечері).
Для готування їжі використовують рослинну олію.
Кортикостероїди абсолютно протипоказані.

Ускладнення:

Головними ускладненнями є гіпоплазія жовчних проток або холестатична хвороба печінки, захворювання серця та нирок.
Печінковими ускладненнями є холестаз та цироз. У новонароджених іноді спостерігається неонатальна жовтяниця, яка або зникає до 2-річного віку або переходить у холестаз. Дефіцит жиророзчинних вітамінів (А, D, E, K) є причиною ряду захворювань (остеопенія, гемолітична анемія) та навіть смерті від внутрішньо-мозкових крововиливів. У деяких пацієнтів розвивається гепатоцелюлярна карцинома у молодому віці. У 15% пацієнтів із синдромом Алажиля ураження печінки прогресує до цирозу та печінкової недостатності, що, врешті, потребують трансплантації печінки. Однак передбачити такий перебіг у неонатальному періоді неможливо.
Структурні захворювання серця та гіперліпідемія або атеросклероз також є причиною важкого перебігу синдрому Алажиля та смертності. У близько 95% пацієнтів із даним синдромом спостерігаються шуми у серці. Структурні аномалії, пов’язані з синдромом Алажиля, представлені широким спектром вад – від стенозу гілок легеневої артерії до важкої тетради Фалло. Гіперліпідемія проявляється ксантомами.
Структурні захворювання нирок, гломерулосклероз та нефросклероз також описані у пацієнтів із синдромом Алажиля. Серед аномалій нирок – стеноз ренальних артерій, неповна ротація нирки, відсутність однієї нирки та подвоєння сечоводів. Розвиток гломерулосклерозу в пацієнтів із синдромом Алажиля відбувається за рахунок гіперхолестеролемії та дефіциту лецитин-холестеролацилтрансферази, а також стимуляції надлишкового синтезу екстрацелюлярного матриксу.

Прогноз:

Захворювання серця та печінки можуть суттєво вплинути на тривалість життя пацієнтів із синдромом Алажиля. Гепатит також може змінювати прогноз щодо тривалості життя пацієнтів з даним синдромом.
Пацієнти із вираженими аномаліями серцево-судинної системи (тетрада Фалло, ДМШП, ДМПП, відкрита боталова протока) потребують хірургічного втручання. Прогноз щодо 20-річної тривалості життя для осіб, що мають значні кардіальні ураження – 40%, а для осіб без таких уражень, рівень виживання складає 80%.

Номер з каталогу МІМ:

118450 Alagille Syndrome; AGS.

Список літератури:

Алажиль Д., Одьевр М. Заболевания печени и желчных путей.- М.: Медицина, 1982.- 415 с.
Шерлок Ш., Дуги Дж. Заболевания печени и желчных путей.- М.: Медицина, 1999.- 436 с.
Elmslie FV, Vivian AJ, Gardiner H, Hall C, Mowat AP, Winter RM. Alagille syndrome: family studies. J Med Genet. 1995;32:264-268.
Hol FA, Hamel BCJ, Geurds MPA, Hansmann I, Nabben FAE, Daniels O, Mariman ECM. Localization of Alagille syndrome to 20p11.2-p12 by linkage analysis of a three-generation family. Hum Genet. 1995;95:687-690.
Krantz ID, Piccoli DA, Spinner NB. Alagille syndrome. J Med Genet. 1997;34:152-157.
Li L, Krantz ID, Deng Y, Genin A, Banta AB, Collins CC, Qi M, Trask BJ, Kuo WL, Cochran J, Costa T, Pierpont MEM, Rand EB, Piccoli DA, Hood L, Spinner NB. Alagille syndrome is caused by mutations in human Jagged1, which encodes a ligand for Notch1. Nature Genet. 1997;16:243-251.
Li PH, Shu SG, Yang CH, Lo FC, Wen MC, Chi CS. Alagille syndrome with interstitial 20p deletion derived from maternal ins(7;20). Am J Med Genet. 1996;63:537-541.
Martin SR, Garel L, Alvarez F. Alagille’s syndrome associated with cystic renal disease. Arch Dis Child. 1996;74:232-235.
Oda T, Elkahloun AG, Pike BL, Okajima K, Krantz ID, Genin A, Piccoli DA, Meltzer PS, Spinner NB, Collins FS, Chandrasekharappa SC. Mutations in the human Jagged1 gene are responsible for Alagille syndrome. Nature Genet. 1997;16:235-242.

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 23/05/2005

Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

Loading ...