Акроцефалосиндактилії

        Акроцефалосиндактилії (ACS) – це група моногенно-детермінованих синдромів з аутосомно-домінантним типом успадкування, близьких за фенотипічними ознаками, основними з яких є специфічна форма черепа (акроцефальна – баштова) в поєднанні із синдактилією кистей і (або) стоп різного ступеню враженості.
        Більшістю авторів на даний час виділяють три типи (ACS):

• ACS І типу – синдром Аперта (Apert syndrome);
• ACS ІIІ типу – синдром Сетре-Чотзена (Saetre-Chotzen syndrome);
• ACS V типу – синдром Пфейфера (Pfeifer syndrome).

ЗАГАЛЬНА КЛІНІКО-ФЕНОТИПІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ACS.

Мінімальні діагностичні критерії ACS:

        Акроцефалія, синдактилія.

Клінічні прояви:

        У більшості випадків фенотип хворих є настільки характерним, що не викликає труднощів при встановленні діагнозу. Особливо специфічними є черепно-лицеві дизморфії: акроцефальна форма черепа – високе нависаюче чоло, зменшений передньо-задній розмір черепа, збільшене і зсунене до переду велике тім’ячко.
        Дана аномалія формується внаслідок порушення послідовності закриття швів черепа під час внутрішньоутробного розвитку плоду, особливо коронарного шва. Крім зовнішньої аномалії черепа в окремих випадках можуть бути аномалії розвитку лікворних систем, внаслідок чого формується вентрикуломегалія. Можливі ураження мозолистого тіла та лімбічних структур (Cohen and Kreibord, 1990).
        Лице квадратне, виражений антимонголоїдний розріз очних щілин, гіпертелоризм, гіпоплазія верхньої щелепи, короткий ніс, вузьке високе піднебіння, у деяких випадках наявне розщеплення його, може бути роздвоєння маленького язичка.
        Найбільш яскраво краніофаціальні дизморфії виражені при синдромах Аперта і Пфейфера, більш м’яко виражені при синдромі Сетре-Чотзена, але в останньому випадку обов’язковою є наявність асиметрії.
        Ступінь вираженості синдактилії є різним – від повного кістково-м’язево-шкірного зрощення 4-х пальців кистей і ступнів при синдромі Аперта до часткової шкірної синдактилії окремих пальців, частіше ІІ–ІІІ, при синдромі Сетре-Чотзена і синдром Пфейфера, в останньому випадку може бути розширення дистальної фаланги великих пальців кистей і (або) ступнів.

БІЛЬШ ДЕТАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОКРЕМИХ НОЗОЛОГІЧНИХ ФОРМ.

Синдром Аперта.

Історичні відомості:

        В 1894 році Weaton вперше описав клініку даного синдрому. В 1906 році Apert систематизував спостереження за 9 випадками даної аномалії, виділив клінічні прояви в окремий синдром, який в подальшому став носити його ім’я.
        В 1920 році Park і Powers опублікували інформацію відносно особливих випадків даного синдрому.
        В 1960 році Blank повідомив про 150 випадків синдрому Аперта, що до того часу були опубліковані в літературі.

Варіанти клінічних проявів:

        В синдромі Аперта можна виділити 2 підтипи.
        І підтип – класичний синдром Аперта, який характеризується типовою для даного синдрому акроцефалією і вираженою синдактилією, яка може бути порівняна з “ложкою”, коли зрощені всі пальці і “рукою-акушера”, коли великий палець вільний і протипоставлений зрощеним 4-м пальцям.
        ІІ підтип, який в літературі зустрічається під назвою синдрому Аперта-Крузона, є проміжною формою між класичними синдромами Аперта і Крузона, тобто при даному синдромі більш виражена гіпоплазія верхньої щелепи. В той же час явища синдактилії виражені менше, ніж при типовому синдромі Аперта, оскільки вільними є і великі пальці, і мізинці.
        Багатьма авторами вивчались особливості інтелектуального розвитку хворих з синдромом Аперта (Patton et al., 1988; Reiner et al., 1996). За їх даними близько 50% хворих мають нормальний або пограничний стан інтелекту (IQ 70); у 30% – легка ступінь інтелектуального дефекту (IQ 50–70); в 13% – помірний інтелектуальний дефект (IQ 35–49); в 7% – грубий інтелектуальний дефект (IQ 35 та нижче).
        За даними Cinalli et al. (1995), тільки в 4 випадках із 65 (»6%) хворі з синдромом Аперта мали прогресуючу гідроцефалію і вимагали операції шунтування шлуночків.
        За даними Kreiborg, 1992 у хворих з синдромом Аперта може бути синостоз між потиличною кісткою і шийним відділом хребта в 68%, дуже характерне зрощення в ділянці С5 і С6. При синдромі Крузона, відповідно, в 25%, а найбільш характерним є зрощення в ділянці С2 – С3.

Генетичне картування:

        Ген синдрому Аперта локалізований в десятій хромосомі (10 q 26).
        Більшість випадків спорадичні, має місце вплив підвищеного віку батька, як і для більшості аутосомно-домінантних мутацій.
        Але в літературі є повідомлення про 3 успадкованих випадки синдрому Аперта. Найбільш частими є 2 види мутацій, за даними Moloney et al., 1996:

• S 252 W (934 C-G) у 74-х пацієнтів із 118;
• P 253 R (937 C-G) у 44-х пацієнтів із 118.

Особистий досвід автора:

        В Популяції Прикарпаття частота синдрому Аперта, яка вивчалась за період 1988–1998 рр., є значно вищою, а саме, 4 випадки на 219235 новонароджених, що складає 1:55 тис. Також в 1-му випадку було діагностовано синдром Пфейфера.
        Всі випадки синдрому Аперта були спорадичними. Вік батька, за нашими даними, був до 28 років. У випадку синдрому Пфейфера відмічалось успадкування синдрому від бабусі по батьковій лінії, яка має повну клінічну картину даного захворювання. В той же час її син, батько пробанда, не мав жодної ознаки синдрому.
        Отже, маємо аутосомно-домінантне успадкування з неповною пенетрантністю патологічного гена.
        Частота мутацій de novo при синдромі Аперта в Прикарпатті, яку розраховано прямим методом, дорівнює 0,8х10^-5; в Англії за даними Blank – 0,3х10^-5; в ФРН за даними Tiinte et Lenz – 0,4х10^-5 (приводяться по Ф. Фогель і А. Мотульськи, 1989).
        У всіх 4-х випадках клінічна картина була абсолютно характерною. Двоє дітей з даним синдромом померли: одна дитина мала прогресуючу вентрикуломегалію, померла у віці 2,5 міс; друга дитина померла у віці 1р. 1міс. від важкої пневмонії на фоні діагностованого комбінованого імунодефіциту. Обидвоє дітей, що померли, крім облігатних, найбільш поширених симптомів, мали розщеплення піднебіння. Отже, клініко-фенотипічна картина відповідала високій експресивності патологічного гену. Двоє дітей в даний час живі, одна з них досягла віку 7 років, друга – 3-х років.
        В першому випадку діагностована розумова відсталість, що відповідає ступеню дебільності, в другому – інтелект дитини відповідає віковій нормі.

Медико-генетичне консультування:

        Не викликає труднощів. Виходячи з аутосомно-домінантного успадкування, в спорадичних випадках ризик для сібсів є невисоким і наближається до загально – популяційного.

Пренатальна діагностика:

        При якісному УЗД даний синдром може бути успішно діагностований як при масовому, так і селективному скринінгу вагітних.

ACS III-типу – синдром Сетре-Чотзена.

Особливості клінічних проявів:

        Для даного синдрому характерні більш м’які прояви акроцефалії: значно легший ступінь краніосиностозу, зазвичай, в ділянці коронарного або сфенобазилярного швів. Але обов’язковою ознакою є різні ступені асиметрії обличчя та черепа.

Поєднані симптоми:

        Низький ріст волосся на чолі, широке чоло, птоз, асиметричний розріз очних щілин, дзьобоподібний ніс, гіпоплазія середньої частини обличчя роблять лице характерним. Може бути страбізм, сльозотечія внаслідок стенозу слізно-носового каналу.
        У більшості хворих наявне викривлення носової перетинки, високе піднебіння, в поодиноких випадках може бути його розщеплення. Вушні раковини диспластичні, зміщені дозаду і донизу. В незначному відсотку може бути втрата слуху. У більшості випадків може бути часткова синдактилія ступнів, між 2–3 пальцями.
        Великі пальці ніг можуть бути широкими.
        Характерна своєрідна дерматогліфіка тенару і гіпотенару. Більшість хворих мають нормальний інтелект, але в окремих випадках інтелект може бути зниженим.

Ускладнення:

        Як наслідок раннього закриття швів – атрофія зорових нервів і хронічні інфекції очей у зв’язку з стенозом сльозно-носового каналу.
        Можливі інші ураження: епілепсія, крипторхізм, аномалії нирок, атрезія ануса, збільшення турецького сідла і вроджені вади серця.

Генетика синдрому:

        А/д успадкування з варіабельною експресивністю і високою пенетрантністю, припускається вплив віку батька. Патогенез чітко не встановлений. Співвідношення між статтю Ч1:Ж1.

Прогноз:

        В більшості випадків сприятливий, в окремих випадках проводиться краніотомія. Значна частина хворих вимагає лікування з приводу хронічних інфекцій очей внаслідок стенозу слізно-носового каналу і аномалій носової перегородки.

Синдром Пфейфера (ACS – V типу).

Мінімальні діагностичні критерії:

        Такі ж як і для всієї групи, обов’язковою є акроцефалія, синдактилія може бути зовсім незначною, частіше ІІ–ІІІ пальців стоп.

Клініко-фенотипічні ознаки:

        Виражена акроцефалія, загальне враження від черепно-лицевих дизморфій абсолютно ідентичне такому від синдрому Аперта.
        Приводимо фотографії дитини з синдромом Пфейфера з особистої картотеки, які наочно ілюструють схожість даних синдромів.

        Синдактилія, як правило, невиражена, часто поєднується з розширеними великими пальцями рук і ніг.
        В дану нозологічну групу ряд авторів відносять синдром Ноака, при якому крім перерахованих ознак входить рудиментарний шостий палець з преаксилярної сторони.

Ускладнення:

        В ряді випадків виникає вентрикуломегалія з тенденцією до прогресування.

Поєднані симптоми:

        В окремих випадках може бути аномалія хрящів гортані, що може серйозно порушувати дихальну функцію. У більшості пацієнтів відзначається помірне зниження слухової функції внаслідок порушення слухопровідного апарату.

Тип успадкування:

        А/д тип передачі, більшість випадків спорадичні, хоча є і успадковані випадки.
        Приведений випадок з власного архіву є успадкованим: абсолютно ідентичну клінічну картину має бабуся по батьковій лінії, у батька дитини ознак синдрому немає. Таким чином, можна говорити про неповну пенетрантність патологічного гену.

Популяційна частота: 

Даного синдрому в літературі не наведена.

Патогенез: 

Чітко не встановлений, хоча в основі його лежить порушення послідовності закриття швів черепа.

Принципи медико-генетичного консультування:

        Є звичайними для А/д успадкування.

Пренатальна діагностика:

        Базується на УЗД краніофаціальних особливостей.

Прогноз:

        При відсутності прогресуючої гідроцефалії сприятливий. Інтелект в більшості випадків збережений.

Генне картування:

        Ген синдрому локалізований або в 8, або в 10 хромосомах.

Список літератури:

Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.: 15/02/2002